1. V. Wahn1, , T. Niehues2 , M. Weiß3

 

1 Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie
Virchow-Klinikum der Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

2 Prof. Dr. med. T. Niehues
HELIOS Klinikum Krefeld
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Lutherplatz 40
47805 Krefeld

3 Prof. Dr. Michael Weiß
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Kliniken der Stadt Köln gGmbH
Amsterdamer Str. 59
51058 Köln

Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert. In unserem deutschsprachigen Update werden die neuesten Änderungen dargestellt, basierend auf der Arbeit von Al-Herz et al. (2014). Gegenüber 2011 sind ca. 30 neue Immundefekte integriert worden. Auch wurde das Gliederungskonzept erheblich verändert.

Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2014)

1. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte

2. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften

3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

4. Störungen der Immunregulation

5. Defekte der Phagozytenzahl und/oder -funktion

6. Defekte der natürlichen Immunität (innate immunity)

7. Komplementdefekte

8. Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte

Die alten Kategorien 1 und 2 sind somit neu definiert worden. Autoinflammatorische Syndrome präsentieren sich aus unserer Sicht klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit, und werden daher an dieser Stelle im Gegensatz zur IUIS weiterhin nicht erwähnt.

Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte (ohne syndromale Veränderungen)

Bezeichnung

Pathogenese/Gendefekt

Vererbung

Besondere Merkmale

1. SCID (T-B+)*

(a) X-chromosomal (gc Defekt)

Mutationen in g-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren

XL

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(b) Autosomal rezessiv

(Jak3 Defekt)

Mutationen im Jak3-Gen

AR

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(c) IL-7Ra Defekt

Mutationen im IL7Ra-Gen

AR

Normale Anzahl an NK Zellen

(d) CD45 Defekt

Mutationen im PTPRC-Gen, CD45-Defekt

AR

Normale Anzahl an

gd-T- Zellen

(e) CD3d-Defekt

Mutationen im CD3d-Gen

AR

Normale NK-Zellen

Keine g/d T-Zellen

(f) CD3e-Defekt

Mutationen im CD3e-Gen

AR

Normale NK-Zellen

Keine g/d T-Zellen

(g) CD3z-Defekt

Mutationen im CD3z-Gen

AR

Normale NK-Zellen

Keine g/d T-Zellen

(h) Coronin 1A-Defekt

Mutation im Coronin 1A-Gen

AR

Thymus vorhanden, aber kein Output von T-Zellen; EBV-induzierte Lymphoproliferation

2. SCID (T-B-)*

(i) Rekombinationsdefekte

(a) RAG-1/RAG-2 Defekt

Mutationen im RAG1/2-Gen

AR

 

(b) DCLRE1C (Artemis)-Defekt

Mutationen im Artemis-Gen, Defekt im DNA-Rekombinase Reparatur Protein, defekte VDJ-Rekombination

AR

Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen

(c) DNA PKcs Defekt

Mutation im PRKDC-Gen, Defekt im DNA PKcs  Rekombinase Reparatur Protein

AR

Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte

(ii) Retikuläre Dysgenesie, mitochondrialer AK2-Defekt

Mutationen im AK2-Gen (Adenylatkinase), Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)

AR

Neutropenie, t.w. Taubheit

(iii) Adenosindesaminase

(ADA) Mangel

T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels

AR

Skelettveränderungen im Bereich costochondraler Verbindungen, Leber- und ZNS-Symptome möglich, Harnsäure normal. Cave: Milde late onset Variante möglich mit milderen Symptomen

Kombinierte Immundefekte (CID), oft weniger gravierend als ein SCID

3. CD40-Ligand Mangel (X-chromosomales Hyper IgM Syndrom)

Mutationen im CD40-Ligand-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

XL

Neutropenie,

Thrombozytopenie,

hämolytische Anämie,

Gastrointestinal- & Leberbeteiligung,

opportunistische Infektionen

4. CD40 Mangel

Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

AR

Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen

5. Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel

T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines Enzymmangels

AR

Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome. Harnsäure erniedrigt.

6. CD3g  Defekt

Mutationen im Gen für CD3g

AR

Reduzierte Expression des T-Zell-Rezeptors. Einzelfälle mit Autoimmunität

7. CD8 Mangel

Mutationen im CD8a Gen

AR

CD8 stark reduziert oder fehlend

8. ZAP-70 Defekt

Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen

AR

CD8-Zellen vermindert, CD4 normal. Einzelfälle mit Autoimmunität

9. MHC Klasse I Defekt

Mutationen im TAP-1- oder TAP-2- oder TAPBP (Tapasin)-Gen

AR

CD8 vermindert, CD4 normal. Vaskulitis, Pyoderma gangraenosum

10. MHC Klasse II Defekt

Mutationen in Transkrip-tionsfaktorgenen für MHC Klasse-II Moleküle

(CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK)

AR

Gedeihstörung, Durchfälle, Atemwegsinfektionen. CD4 normal oder vermindert

11. ITK Defekt

Mutation im ITK-Gen (IL2 induzierbare Tyrosinkinase)

AR

EBV-assoziierte Lymphoproliferation wie bei XLP, Lymphome

12. SH2D1A Defekt (XLP1)

Defekt bei SH2D1A, einem Adapterprotein zur Regulation intrazellulärer Signale

XL

Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome. Hypogammaglobulinämie, fehlende iNKT Zellen

13. Knorpel-Haar Hypoplasie

Mutation bei RMRP (nötig für Verarbeitung mitochondrialer RNA und für Zellzyklus-Kontrolle)

AR

Kurzgliedriger Zwergwuchs mit metaphysären Dysostosen, verminderte Behaarung, Knochenmarksversagen u.a.m. Abgeschwächte T-Zell-Proliferation. Schweregrad variabel!

14. MAGT1 Defekt

Mutation bei MAGT1, dadurch gestörter Mg-Flux und gestörtes TZR-Signalling

XL

EBV-Infektion, Lymphom, andere virale GI- und Atemwegsinfektionen. CD4 und RTE vermindert (recent thymic emigrants)

15. DOCK8 Defekt

Mutation im DOCK8-Gen

AR

IgM ¯, IgE ­, ähnlich wie Hyper-IgE-Syndrom, Atopie, Neigung zu schweren kutanen bakteriellen und Virusinfektionen sowie Krebs

16. RhoH Defekt

Mutation im RHOH Gen, kodierend für eine atypische Rho GTPase

AR

HPV Infektionen, Lungengranulome, Mollusca contagiosa, Lymphome

17. MST1 Defekt

Mutation bei STK4, einer Serin/Threonin-Kinase. Terminal differenzierte Effektor Memory Zellen (TEMRA) vermindert,  naïve T Zellen vermindert mit eingeschränkten T Zell Repertoire in der TEMRA Population, gestörte T Zell Proliferation

AR

Rezidivierende bakterielle, virale und Candida Infektionen; intermittierende Neutropenie; EBV-getriggerte Lymphoproliferation, Lymphom, angeborene Herzfehler, Autoimmunzytopenien; HPV Infektion

18. TCRa Defekt

Fehlen der TZR-a-Kette. Alle CD3 T Zellen tragen TZRg/d, T Zell-Proliferation gestört

AR

Rezidivierende virale, bakterielle und Pilzinfektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe

19. LCK deficiency (Lymphozyten-spezifische Tyrosinkinase)

Mutation im Gen für eine proximale Tyrosinkinase. Bei normalen T-Zellzahlen CD4+ T Zell Lymphopenie, niedrige Treg, eingeschränktes T Zell Repertoire, gestörtes TZR Signalling

AR

Rezidivierende Infektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe

20. MALT1 Defekt

Mutation bei MALT1, einer Caspase-ähnlichen Cysteinprotease, die für die NFkB Aktivierung benötigt wird. T-Zell-Proliferation gestört.

AR

Bakterielle, Pilz- und virale Infektionen

21. IL-21R Defekt

Defekt des IL-21R, der zusammen mit der gemeinsamen g-Kette IL-21 bindet

AR

Anfälligkeit für PCP und Cryptosporidien, Cholangitis

22. UNC119 Defekt

Defekt bei UNC119, einem Aktivator der src Tyrosinkinasen. T-Lymphopenie, gestörtes Signalling in T-Zellen

AD

Rezidivierende Infektionen durch Bakterien, Pilze und Viren

23. CARD11 Defekt

Defekt bei CARD11, das als Gerüst für die NF-κB Aktivität bei der adaptiven Immunantwort fungiert. Dominanz naiver T-Zellen bei gestörter Proliferation

AR

Bakterielle Infektionen, PCP

24. OX40 Defekt

Defekt bei OX40, einem wichtigen kostimulatorischen Molekül auf aktivierten T-Zellen. B- und T-Zell Zahl normal

AR

Kaposi-Sarkom, gestörte Immunität gegenüber HHV8

25. IKBKB Defekt

Defekt bei IKBKB, welches die IkB Kinase 2 kodiert, eine wichtige Komponente im NF-κB Aktivierungsweg. Keine regulatorischen, keine g/d T-Zellen. B-Zellen normal. Aktivierung von B- und T-Zellen aber gestört.

AR

Klinischer Phänotyp des SCID!

26. Aktivierte PI3K-δ

GOF Mutation bei PIK3CD. T- und B-Zellen sowie geswitchte Memory B-Zellen vermindert, Bildung von Polysaccharidantikörpern gestört

AD (GOF)

Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen,  Autoimmunität, chronische EBV und CMV Infektion

27. LRBA Defekt

Mutation bei LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein). CD4- und B-Zellen vermindert. T-Zell Dysregulation. Hypogammaglobulinämie

AR

Rezidivierende Infektionen, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion

28. CD27 Defekt

Mutation bei CD27, einem Mitglied der TNF-R Superfamilie, nötig für die Generierung und Aufrechterhaltung der T Zell Immunität. Keine Memory B-Zellen. Niedrige iNKT Zellen.

AR

EBV-induzierte Hypogammaglobulinämie und Symptome, HLH. Aplastische Anämie, Lymphom.

29. Omenn Syndrom (Phänotyp bei diversen Defekten)

Hypomorphe Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7Ra, ADA, Artemis,  RMRP, DNA-Ligase IV, gc-Kette, AK2-Defekt oder DiGeorge-Syndrom

Nach Defekt

Erythrodermie,

Eosinophilie, hohes IgE,

Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie

 

Tabelle 3: Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Eigenschaften

1. Angeborene Thrombozytopenie

(a) Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS)

Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft. Progressiver Verlust der anti-CD3 induzierten Proliferation, Mangel an IgM und Polysaccharidantikörpern bei erhöhtem IgA und IgE.

XL

Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Die XL Thrombozytopenie ist eine milde Variante. Selten X-chromosomale Neutropenie, hervorgerufen durch Mutation in GTPase-bindender Domäne

(b) WIP Defekt

Mutationen im WIPF1-Gen, Störung beim Zytoskelett und der immunologischen Synapse

AR

WAS-ähnliche Symptome

2. DNA-Reparatur-Defekte

a) Ataxia teleangiectatica

(Louis-Bar-Syndrom)

Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler  Instabilität.  Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM

AR

Ataxie; Teleangiektasien; Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität, Chromosomale Instabilität.

(b) Ataxia-ähnliche Erkrankung (ATLD)

Hypomorphe Mutationen im Mre11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym)

AR

Mäßig ausgeprägte Ataxie,

stark radiosensitiv

(c) Nijmegen breakage syndrome

Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und der DNA Reparatur

AR

Mikrozephalie, Vogel-ähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität

(d) Bloom Syndrom

Mutation im BLM: RecQ-ähnliche Helicase

AR

Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffi-zienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien

(e) ICF Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten), ICF1

Mutation bei DNA-Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung

AR

Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption

(f) ICF Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten), ICF2

Mutation bei ZBTB24. Hypogammaglobulinämie, T-Zell Defekt

AR

Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinä-mie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption

(g) PMS2 Defekt

Mutation bei PMS2, was zu Defekten bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrang-brüchen führt

AR

Hyper-IgM-Phänotyp. Rezidivierende Infektionen, Café-au-lait-Flecken, Lymphome u.a. Tumoren

(h) RNF168 Defekt (Riddle-Syndrom)

Mutation im RNF168 Gen, was zu gestörter Reparatur von DNA-Strangbrüchen führt. Leichte Verminderung von IgG oder IgA.

AR

Kleinwuchs, leichte neurologische Störungen, Mikrozephalie, leichte faciale Dysmorphie, Radiosensitivität

(i) MCM4 Defekt

Mutationen im MCM4 (minichromosome maintenance complex component 4) Gen, das an DNA Replikation und Reparatur beteiligt ist

AR

Infektionen mit verschiedenen Herpesviren, Kleinwuchs, Nebenniereninsuffizienz

3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien

(a) DiGeorge Anomalie (Chromosom 22q11.2 Deletions-Syndrom)

Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, ausgelöst durch Mikrodeletion 22q11.2 oder heterozygote Mutation beim TranskriptionsfaktorTBX1. Schwerer T-Zell Defekt bei < 5%

De novo Defekt oder AD

Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; 3 Mb-Deletion bei 22q11.2, selten bei 10p

(b) CHARGE Assoziation

Deletionen oder Mutationen im CHD7, SEMA3E oder weiteren noch unbekannten Genen

De novo Defekt oder AD

Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie

4. Immunoossäre Dysplasien

(a) Knorpel-Haar Hypoplasie

Mutation bei RMRP (RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease), das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialer DNA beteiligt ist. Variabler Immundefekt bis zu SCID-ähnlichen Befunden

AR

Rezidivierende Infektionen, kurzgliedriger Zwergwuchs, metaphysäre Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie. Autoimmunität, erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen

(b) Schimke immunoossäre Dysplasie

Mutation bei SMARCAL 1, das am Chromatin-Remodelling beteiligt ist

AR

 

Primordialer Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID

5. Hyper-IgE Syndrome

(a) AD-HIES (Hiob Syndrom)

Dominant negative Mutationen bei STAT3. TH17 und follikuläre TH-Zellen vermindert.

AD, oft de novo Defekt

Kandidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatozelen und Lungenabszesse, typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien (verzögerter Zahnwechsel), Hypermobilität, frühzeitige Aneurysmenbildung.

(b) Tyk2 Defekt

Mutationen in Tyk2

AR

Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren. Keine Skelett- oder Bindegewebsauffälligkeiten

(c) DOCK8 Defekt

Mutationen in DOCK8, einem Regulator der intrazellulären Actinreorganisation. Störung bei T-, NK- und B-Zellen, gestörter Switch-Vorgang

AR

Atemwegsinfektionen, schwere bakterielle und Virusinfektionen der Haut, schwere Atopie mit Neigung zu Anaphylaxie, erhöhtes Krebsrisiko

8. Dyskeratosis congenita

(a) XL Dyskeratosis congenita (Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom)

Mutationen beim Dyskerin (DKC1)

XL

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, Panzytopenie, rezidivierende Infektionen, Magen-Darm-Beteiligung, Reduktion von NK-Zellen und -Funktion

(b) AR-DKC bei NHP2 Defekt

Mutation in NOLA2

AR

Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel

(c) AR-DKC bei NOP10 Defekt

Mutation in NOLA3 (NOP10 PCFT)

AR

Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel

(d) AR-DKC bei RTEL1 Defekt

Mutation in RTEL1

AR

Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel

(e) AD-DKC bei TERC Defekt

Mutationen in TERC

AD

Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien

(f) AD-DKC bei TERT Defekt

Mutationen in TERT

AD

Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien

(g) AD-DKC bei TINF2 Defekt

Mutationen in TINF2

AD

Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien

7. Störungen im Vitamin B12 und Folatstoffwechsel

(a) TCN2 Defekt (Transcobalamin II Defekt)

Mutation in TCN2. Dieses kodiert für Transcobalamin, einen Transporter von Cobalamin in die Blutzellen hinein

AR

Megaloblastäre Anämie, Panzytopenie, ohne Therapie mentale Retardierung

(b) SLC46A1 Defekt

Mutation in SLC46A1, einem protonengekoppelten Folattransporter (PCFT)

AR

Megaloblastäre Anämie, Gedeihstörung, ohne Therapie mentale Retardierung

(c) MTHFD1  Defekt

Mutation in MTHFD1; essentiell für die Prozessierung von Folatderivaten mit Methylgruppen

AR

Megaloblastäre Anämie, Neutropenie, Gedeihstörung, ohne Therapie mentale Retardierung, Krampfanfälle

8. Comel-Netherton Syndrom

Mutation in SPINK5, resultierend im Fehlen der Serinprotease LEKTI in Epithelzellen

AR

Angeborene Ichthyosis, Bambushaare, atopische Diathese, bakterielle Infektionen, Gedeihstörung. IgE ↑, Ak-Bildung variabel gestört

9. Winged Helix Nude (WHN) Defekt

Mutationen im FOXN1 Gen, das für den Forkhead N1 Transkriptionsfaktor kodiert

AR

Alopezie, abnormes Thymusepithel (menschliche Nacktmaus)

10. ORAI-1-Defekt

Mutation bei Orai-1, einer Komponente des durch Ca-Freisetzung aktivierten Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR

AR

Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie

11. STIM-1-Defekt (stromal interaction molecule 1)

Mutation bei STIM-1, das an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR

AR

Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie

12. STAT5b  Mangel

Defekt im STAT5b-Gen, Störung der Entwicklung von g/d-Zellen, regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte T-Zell-Proliferation

AR

STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität

13. Venookklusive Erkrankung der Leber mit Immundefekt (VODI)

Mutation in SP110

AR

Venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, PCP, Candida- und CMV-Infektionen

14. IKAROS Defekt

Mutation in IKAROS, einem Hämatopoese-spezifischen Regulator der lymphoiden Differenzierung

AD de novo

Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie

15. FILS Syndrom (facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, short stature)

Mutation bei POLE1; gestörte DNA Replikation. Zu wenig naive T-  und Memory B- Zellen, gestörte Proliferation, Hypogamma bei IgG und IgA, Fehlen von Polysaccharidantikörpern

AR

Milde faciale Dysmorphie (Kieferhypoplasie, prominente Stirn), Livedo, Kleinwuchs; rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Atemwege, rezidivierende Meningitis

16. Immundefekt mit multiplen Darmatresien

Mutation in TTC7A (tetratricopeptide repeat (TPR) domain 7A). Variabler Immundefekt bei B- und T-Zellen

AR

Multiple intestinale Atresien, oft mit intrauterinem Polyhydramnion; einzelne Patienten mit SCID Phänotyp

SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Ra, IL-7 Rezeptor a; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; dATP, Desoxyadenosin-Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.; PTPRC Protein Tyrosin Phosphatase, Rezeptor Typ C; PRKDC protein kinase, DNA activated, catalytic polypeptide

*Atypische Präsentationen von SCID können bei sog. hypomorphen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD durch maternale T-Zellen vorkommen.

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit

Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Bezeichnung

Pathogenese/
Gendefekt

Konstellation der Immunglobuline

Vererbung

Besondere Merkmale

1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B Zellen

(a) X-chromosomale Agammaglobulin-ämie

Mutationen im btk-Gen. BTK wird nach Crosslinking des BZR aktiviert

Alle Isotypen erniedrigt

XL

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

(b)  m-Schwerketten Mangel

Mutationen in der m-Schwerkette

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

(c) l5 Mangel

Mutationen in l5, Surrogat- Leichtkette im Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

(d) Iga Mangel

Mutationen in Iga (CD79a), Teil des Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

(e) Igb Mangel

Mutation im Igb  (CD79b), Teil des Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen

(f) BLNK Mangel

Mutationen in BLNK, einem Gerüstprotein, das an BTK bindet

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen

(g) PI3 Kinase Defekt

Mutation in PIK3R1, einer Kinase mit Bedeutung für diverse Zellen

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen, verminderte oder fehlende Pro-B-Zellen

(h) Defekt des Transkriptionsfak-tors E47

Mutation bei TCF3, nötig für B-Zell-Entwicklung

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

(i) Myelodysplasie mit Hypogammaglo-bulinämie

T.w. Monosomie 7, Trisomie 8, Dyskeratosis congenita

1 oder mehrere Isotypen ↓

Variabel

Verminderte Anzahl an Pro-B-Zellen

(j) Good-Syndrom (Thymom + Agammaglobulinämie)

Unbekannt

Alle Isotypen erniedrigt

Sporadisch

Infektionen, Autoimmunität, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen

2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder ¯

       

(a) CVID

Unbekannt

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

Variabel, 10% mit pos. Familienanamnese)

Infektionen, autoimmune, granulomatöse und lymphoproliferative Komplikationen

(b) ICOS Mangel

Mutationen in ICOS

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Rezidivierende Infektionen, Autoimmunität, einzelne mit Granulomen

(c) CD19 Mangel

Mutationen in CD19, einem Transmembranprotein für die Verstärkung des BZR-Signals

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich

(d) CD81 Mangel

Mutationen in CD81, einem Transmembranprotein für die Verstärkung des BZR-Signals

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich

(e) CD20 Mangel

Mutationen in CD20, einem Oberflächenprotein für B-Zell und Plasmazellent-wicklung

IgG vermindert, andere variabel

AR

Rezidivierende Infektionen

(f) CD21 Mangel

Mutationen in CD21 (= Komplementre-zeptor 3), komplexiert mit CD19

IgG vermindert, schlechte Polysaccharid-antwort

AR

Rezidivierende Infektionen

(g) TACI Defekt

Mutationen in TNFRSF13B (TACI). Gehört zur TNFR Familie, vorhanden auf B-Zellen

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AD, AR oder komplex

Variable Ausprägung

(h) LRBA Defekt

Mutationen in LRBA (lipopolysacch-aride responsive beige-like anchor protein)

IgG und IgA bei den meisten vermindert

AR

Rezidivierende Infektionen, chronisch-entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion

(i) Defekt des BAFF Rezeptors

Mutationen in TNFRSF13C (BAFF-R). Gehört zur TNFR Familie

Niedriges IgG und IgM

AR

Variable klinische Expression

(j) TWEAK Defekt

Mutationen in TWEAK

Niedriges IgM und IgA, keine Polysaccharid-Ak

AD

Bakterielle Infektionen, Pneumonien, Warzen, Neutropenie, Thrombozytopenie

(k) NFKB2 Defekt

Defekt von NFKB2, das zum nicht-zentralen NFkB Signalweg gehört

Alle Isotypen erniedrigt

AD

Rezidivierende Infektionen

(l) WHIM (Warzen, Hypogammaglo-bulinämie, Infektionen, Myelokathexis) Syndrom

Gain-of-function Mutation in CXCR4, Rezeptor für CXCL12

Alle Isotypen vermindert, B Zellen vermindert

AD

Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung.

3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM bei normaler Anzahl von B-Zellen

(a) CD40-Ligand Mangel

Mutationen im CD40L, = CD154

IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht

XL

Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität

(b) CD40 Mangel

Mutationen bei CD40

IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht

AR

Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität

(c) AID Mangel

(Activation induced Cytidin deaminase)

Mutationen im  AICDA-Gen

IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht

AR

Bakterielle Infektionern, vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

(d) UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase)

Mutationen im  UNG-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen

(a) Defekt der schweren Immunglobulinkette

Chromosoma-ler Defekt bei 14q32

IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden, in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden

AR

Nicht immer symptomatisch

(b) k-Ketten Defekt

Mutationen im konstanten kappa Gen

Alle Immunglobuline haben die lambda-Kette

AR

Teilweise asymptomatisch

(c) IgG Subklassendefek-te

Unbekannt

Verminderung einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Meist asymptomatisch! Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter spezifischer Antikörperbildung

d) IgA plus IgG Subklassenman-gel

Unbekannt

Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Meist rezidivierende bakterielle Infektionen

(e) PRKC d Defekt

Mutation bei PRKCD, das zur Protein Kinase C Familie gehört, wichtig für Regulation von Zellüberleben, Proliferation und Apoptose

Nur IgG vermindert, IgA und IgM erhöht

AR

Rezidivierende Infektionen, chronische EBV Infektion, Lymphoproliferation, SLE-ähnliche Autoimmunität (nephrotisches und Antiphospholipid Syndrom)

(f) Aktivierte PI3K d

Mutation bei PIK3CD, PI3K-δ

Verminderung von IgG2 und Polysaccharid-Ak

AD GOF

Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, Autoimmuniät, chronische CMV und EBV Infektion

e) Selektiver IgA Mangel

Sehr wenige mit TACI-Mutation

IgA stark vermindert oder fehlend

Variabel

Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent

5. Antikörpermangel mit normalen Immunglobulinen und B-Zellen

Unbekannt

Normal

Variabel

Selektive Unfähigkeit zur Bildung von  spezifischen, z.B. Polysaccharid-Antikörpern

6. Transitorische Hypogammaglo-bulinämie  des Säuglings

Differenzie-rungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion

IgG und IgA

erniedrigt

Variabel

Meist asymptomatisch, normale Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N-Glykosylase; Ig(k) = Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen.

Tabelle 5:  Erkrankungen bei Immundysregulation

1. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL)

1.1. FHL ohne Hypopigmentierung

(a) Perforin Mangel, FHL2

Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

(b) UNC13-D (Munc 13-4) Defekt, FHL3

Mutation im UNC 13-D-Gen, das die Vesikel zur Fusion brauchen

AR

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

(c) Syntaxin 11 Defekt, FHL4

Mutation im STX11-Gen, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran

AR

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

(d) STXBP2 (Munc 18-2) Defekt, FHL5

Mutationen bei STXBP2, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran

AR

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

1.2. FHL mit Hypopigmentierung

(a) Chediak-Higashi  Syndrom

Defekt im LYST –Gen, gestörter lysosomaler Transport

AR

Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase

(b) Griscelli Syndrom Typ 2

Defekt im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase in sekretorischen Vesikeln

AR

Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen

(c) Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 2

Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex

AR

Partieller Albinismus, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung

2. Lymphoproliferative Syndrome

(a) SH2D1A Defekt (XLP1)

Mutationen bei SH2D1A, einem Adapterprotein das intrazelluläre Signalübertragung reguliert

XL

Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion, HLH,
Lymphoproliferation, aplastische Anämie, Lymphom,
Hypogammaglobulinämie. Fehlen von iNKT Zellen

(b) XIAP Defekt (XLP2)

Defekt bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose. Gesteigerte Anfälligkeit von T-Zellen für Apoptose

XL

Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose, Colitis, CED. Niedrige iNKT Zellen

(c) ITK Defekt

Mutation bei ITK, einer IL-2 induzierbaren T-Zell Kinase

AR

EBV-assoziierte Lymphoproliferation, Lymphom. IgG normal oder vermindert

(d) CD27 Defekt

Mutation bei CD27, gehört zur TNF-R Superfamilie, nötig für Langzeit T-Zell Immunität

AR

Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Aplastische Anämie, Lymphome,  HLH, Hypogammaglobulinämie.
Niedrige iNKT Zellen

3. Genetische Defekte der regulatorischen T-Zellen

(a) IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal

Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen

XL

Autoimmunenteropathie, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen

(b) IPEX-like, CD25-Mangel

Defekt der IL-2Ra-Kette

AR

Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation, keine FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen

(c) STAT5b  Mangel

Defekt im STAT5b-Gen, damit gestörtes Signalling über IL-2 und IL-15. Störung der Entwicklung von g/d-Zellen, regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte T-Zell-Proliferation

AR

STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität

4. Autoimmunität ohne Lymphoproliferation

(a) APECED = Autoimmunpolyendo-krinopathie mit Kandidiasis und ektodermaler Dystrophie (= APS-1)

Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von „Selbst“-Toleranz im Thymus

AR

Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahn- und Schmelzhypoplasie, Alopecia areata, perniziöse Anämie, Enteropathie

(b) ITCH-Defekt

Mutationen bei ITCH, einer Ubiquitin-Ligase, die Ubiquitin auf Signalmoleküle überträgt

AR

Multiorgan-Autoimmunität, früh manifeste chronische interstitielle Lungenerkrankung, Gedeihstörung

5. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS)

Nur teilweise als « Immundefekt » anzusehen

       

(a) CD95 Mangel

Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor CD95/Fas. IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL-10 und Vitamin B12

AD

Schwere Erkrankung, Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

 

Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor CD95/Fas. IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL-10 und Vitamin B12

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

(b) CD95-Ligand Mangel

Mutationen im TNFSF6, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, SLE, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

(c) Caspase 10 Defekt

Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg)

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

(d) Caspase 8 Defekt

Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg)

AD

Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Lymphadenopathie, Splenomegalie,  gestörte Lymphozyten-Apoptose, Hypogammaglobulinämie. Nur geringe Vermehrung doppelt-negativer T-Zellen

(e) FADD Defekt

Defekt des mit FAS assoziierten Adaptermoleküls

AR

Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, funktionelle Hyposplenie, Episoden von Enzepahlopathie und Leberdysfunktion

(f) CARD11 GOF Mutation

GOF Mutation bei CARD11, das für NFkB Aktivierung über den Antigenrezeptor benötigt wird. Daher konstitutive Aktivierung von NFkB

AD

Lymphoproliferation, rezidivierende Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, SLE-ähnliche Autoimmunität

(g) PRKCd Defekt

Mutationen bei PRKCD, Mitglied der Protein Kinase C Familie, die Zellüberleben, Proliferation und Apoptose reguliert

AR

Lymphoproliferation, rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, Apoptosedefekt in B-Zellen

6. Immundysregulation mit Colitis

(a) IL-10 Defekt

Mutationen im IL-10 Gen

AR

Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis. Fehlende Sekretion von IL-10

(b) IL-10Ra Defekt

Mutationen im IL-10RA Gen

AR

Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie

(c) IL-10Rb Defekt

Mutationen im IL-10RB Gen

AR

Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie

7. Typ 1 Interferonopathien

(a) TREX1 Defekt, Aicardi-Goutieres Syndrom Typ 1

Mutationen bei TREX1, einer Nuklease nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen

 

Mutationen bei TREX1

AD (de novo Mut.)

idem

(b) RNASEH2B Defekt, AGS2

Mutationen bei RNASEH2B, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen

(c) RNASEH2C Defekt, AGS3

Mutationen bei RNASEH2C, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen

(d) RNASEH2A Defekt, AGS4

Mutationen bei RNASEH2A, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen

(e) SAMHD1 Defekt, AGS5

Mutationen bei SAMHD1, das einen Negativregulator der immunstimulatori-schen Antwort auf DNA darstellt

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose mit Laktaterhöhung, Anämie, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen. Mundulzera, Vaskulitis, Arthropathie

(f) ADAR1 Defekt, AGS6

Mutationen bei ADAR1, einer RNA-spezifischen Adenosindesamina-se

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung

(g) Spondyloenchondro-dysplasia mit Immundysregulation (SPENCD)

Mutationen bei ACP5, einer Tartrat-resistenten sauren Phosphatase (TRAP)

AR

Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, intrakranielle Verkalkungen, SLE-ähnliche Autoimmunität, Thrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie, Kleinwuchs, Skelettdysplasie

NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3.

Tabelle 6: Defekte der Phagozyten

Krankheit

Gendefekt

Vererbung

Merkmale

1. Defekte der Neutrophilen-Entwicklung

(a) Schwere angeborene Neutropenie 1 = SCN1 (ELANE Defekt)

Mutation bei ELANE. Protein ist falsch gefaltet, Apoptose gesteigert

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie

(b) SCN2 (GFI 1 Defekt)

Mutation bei GFI1, gestörte Suppression  von ELANE

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie

(c) SCN3 (Kostmann Syndrom)

Mutation bei HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der Neutrophilen-Apoptose

AR

Kognitive und neurologische Defekte bei Patienten mit Mutationen in beiden HAX1 Isoformen, gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie

(d) SCN4 G6PC3 Defekt

Mutation bei G6PC3. Fehlende Aktivität der Glukose-6-Phosphatase, aberrante Glykosylierung, gesteigerte Neutrophilen-Apoptose

AR

Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Fehlbildungen, venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen, Innenohrtaubheit

(e) SCN5

Mutation bei VPS45, welches den intrazellulären Vesikeltransport reguliert

AR

Extramedulläre Hämatopoese, Myelofibrose, Nephromegalie

(f) Glykogenose Typ Ib

Mutation bei G6PT1, Glukose-6-Phosphat Transporter 1

AR

Neutropenie, Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie

(g) Zyklische Neutropenie

Mutation bei ELANE. Fehlgefaltetes Protein

AD

Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten

(h) X-chromosomale Neutropenie

GOF Mutation im WASP-Gen (Regulator des Aktin-Zytoskeletts): Verlust der Autoinhibition

XL, GOF

Monozytopenie

(i) P14 (LAMTOR2) Mangel

Mutationen bei ROBLD3/LAMTOR2, dem endosomalen Adapterprotein 14

AR

Partieller Albinismus, Hypogammaglobulinämie, CD8-Zytotoxizität vermindert, Kleinwuchs

(j) Barth Syndrom

Mutation im Tafazzin-Gen → abnorme Lipidstruktur der mitochondrialen Membran, Störung des Carnitinmetabolismus

XL

Kardiomyopathie und Myopathie, Kleinwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung

(k) Cohen Syndrom

Mutation im COH1-Gen

AR

Retinopathie, Entwicklungsverzögerung, Dysmorphie Minderwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung

(l) Poikilodermie mit Neutropenie (Clericuzio Syndrom)

Mutation bei C16orf57

AR

Poikilodermie, Neutropenie, MDS

2. Störungen der Motilität

(a) Leukozyten Adhäsionsdefekt 1

Mutation in ITG2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95

AR

Verspäteter Abfall der Nabelschnur, chronische Hautulzera, Periodontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität

(b) Leukozyten Adhäsionsdefekt 2

Mutation bei FUCT1, dem GDP-Fucose-Transporter

AR

Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige und Wachstums-Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh)

(c) Leukozyten Adhäsionsdefekt 3

Mutation bei KINDLIN3: Gestörte Rap1-Aktivierung der ß1-3-Integrine

AR

Wie LAD1 + Blutungsneigung

(d) Rac-2 Defekt

Mutation der GTPase RAC-2, keine Regulation des Aktinskeletts

AD

Verzögerte Wundheilung, Leukozytose

(e) ß-Aktin Defekt

Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin)

AD

Mentale Retardierung, Kleinwuchs

(f) Lokalisierte juvenile Periodontitis

Mutation bei FPR1 (Formylpeptid- und Chemokin-Rezeptor)

AR

Peridontitis, gestörte Chemotaxis auf FMLP

(g) Papillon-Lefèvre Syndrome

Störung im CTSC (Cathepsin C) -Gen: Störung der Kathepsin-Aktivierung von Serinproteasen

AR

Peridontitis, palmo-plantare Hyperkeratose

(h) Spezifischer Granulamangel

Mutation von C/Enhancer-bindendem Protein e; = myeloider Transkriptions-faktor

AR

Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen, Fehlen von Sekundärgranula und Defensinen

(i) Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom

Mutation bei SBDS, führt zu Ribosomopathie

AR

Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie

3. Defekte im respiratorischen Burst

(a) X-chromosomale septische Granulomatose

Defekt bei CYBB (gp91 phox), nötig für Elektronentrans-port

XL

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis. Keine O2—Bildung. Blutgruppe: McLeod Phänotyp bei großer Deletion möglich

(b) Autosomal rezessive septische Granulomatose, p22 phox Defekt

Mutation in CYBA, Elektronentrans-portprotein)

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis. Keine O2--Bildung, kein intrazelluläres Killing

(c) Autosomal rezessive septische Granulomatose, p47 phox Defekt

Defekt bei NCF1 (Adapterprotein),

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis. Keine O2--Bildung, kein intrazelluläres Killing

(d) Autosomal rezessive septische Granulomatose, p67 phox Defekt

Defekt bei NCF2 (aktivierendes Protein)

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Colitis. Keine O2--Bildung, kein intrazelluläres Killing

(e) Autosomal rezessive septische Granulomatose, p40 phox Defekt

Defekt bei NCF4 (aktivierendes Protein)

AR

Nur chronisch entzündliche Darmerkrankung

4. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD)

(a) Interleukin-12 und IL-23 Rezeptor ß1 Defekt

Störungen bei IL12Rb1 und IL-23Rß1

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-g

(b) Interleukin-12p40 Defekt

Mutation bei IL-12B. Kodiert p40, Teil von IL-12 und IL-23

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-g

(c) IFN-g Rezeptor 1 Defekt

Defekt inIFNGR1 (Zytokin-bindende Kette)

AR/AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-g, gestörtes Signalling

(d) IFN-g Rezeptor 2 Defekt

Defekt in IFNGR2 (akzessorische Kette)

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-g

(e) STAT1 Defekt (AD Form)

Mutation in STAT1 (LOF!)

AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Nur gestörtes IFN-g-Signalling

(f) Makrophagen-gp91 phox Defekt

Keimbahnmutation in CYBB

XL

Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Gestörtes Killing durch Makrophagen

(g) IRF8 Defekt (AD Form)

Defekt in IRF8. Störung der IL-12-Produktion durch CD1c+ myeloide dendritische Zellen (MDC)

AD

Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen

(h) ISG 15 Defekt

Mutation in ISG15, einem durch Typ 1 Interferone induzierbaren Ubiquitin-ähnlichen Protein

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Gestörte Bildung von IFN-g

5. Andere Defekte

(a) IRF8- Defekt (AR Form)

Defekt in IRF8. Störung der IL-12-Produktion durch DC

AR

Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen und Candida-Infektionen, Myeloproliferation

(b) GATA2 Defekt (MonoMAC)

Mutation in GATA2, Verlust der Stammzellen für Monozyten, DC, NK und B-Zellen

AD

Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Histoplasmose, Papillomviren. Alveolarproteinose, MDS/AML/CMML

(c) Pulmonale Alveolarproteinose

Mutation in CSF2RA, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung

Biallelische Mutationen in pseudoautosomalen Genen

Alveolarproteinose

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-Rg1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der über den IFNg-Rezeptor aktiviert wird

Tabelle 7: Defekte der innate immunity

Krankheit

Gendefekt

Vererbung

Merkmale

1. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

     

(a) X-chromosomal (NEMO Defekt)

Mutation in NEMO (IKBKG) bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung

XL

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie* (nicht obligat), Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien.

(b) Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

IkBa, gain-of-function Mutation bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung

AD GOF

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie, T-Zell-Defekt, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Pilzen, Viren und Bakterien.

2. Störung des TIR (Toll-like und Interleukin-1R) Signallings

(a) IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK-4) Mangel

IRAK4

AR

Bakterielle Infektionen

(b) MyD88 Defekt

Mutation in MyD88, gestörtes Signalling über TIR und IL-1R

AR

Bakterielle Infektionen

3. HOIL1 Defekt

Mutation in HOIL1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NFkB-Aktivierung

AR

Bakterielle Infektionen

4. WHIM (Warzen, Hypogammaglo-bulinämie, Infektionen, Myelokathexis) Syndrom

Gain-of-function Mutation in CXCR4, Rezeptor für CXCL12. B Zellen vermindert

AD GOF

Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung.

5. Epidermodysplasia verruciformis

(a) EVER1 Defekt

Mutationen in EVER1. Beide EVER Proteine sind vermutlich an intrazellulärer Zinkhomöostase beteiligt

AR

HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs

(b) EVER2 Defekt

Mutationen in EVER2

AR

HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs

6. Prädisposition zu schweren viralen Infektionen

(a) STAT2 Defekt

Mutationen in STAT2. Response auf Typ 1-Interferone ist gestört

AR

Schwere Virusinfektionen, z.B. Impfmasern

(b) MCM4 Defekt

Mutationen in MCM4. DNA Reparatur gestört

AR

Infektionen durch HSV, CMV und EBV, Nebenniereninsuffizienz, Kleinwuchs

7. Herpes simplex Enzephalitis

(a) TLR3 Defekt

Mutationen in TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-a, -b, -l

AD oder AR

HSV-1 Enzephalitis

(b) UNC93B1 Defekt

UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-a, -b, -l

AR

HSV-1 Enzephalitis

(c) TRAF3 Defekt

TRAF3, beteiligt an Bildung von IFN-a, -b, -l

AD

HSV-1 Enzephalitis

(d) TRIF Defekt

TRIF, beteiligt an Bildung von IFN-a, -b, -l

AD oder AR

HSV-1 Enzephalitis

(e) TBK1 Defekt

TBK1, beteiligt an Bildung von IFN-a, -b, -l

AD

HSV-1 Enzephalitis

8. Disposition zu invasiven Pilzinfektionen

CARD9 Defekt

Mutation bei CARD9. Gestörter Signalweg über CARD9

AR

Invasive Candida-Infektionen

9. Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC)

(a) IL-17RA Defekt

Mutation bei IL-17RA. Kein Signal durch IL-17 induzierbar

AR

CMC, Follikulitis

(b) IL-17F Defekt

Mutation bei IL-17F, reduzierte funktionelle IL-17-Dimere

AD

CMC, Follikulitis

(c) STAT1 gain-of-function

Mutationen bei STAT1, niedrige TH17-Zellen

AD GOF

CMC, Infektionen durch Pilze, Bakterien und Viren (HSV), Autoimmunität (Thyreoiditis, Diabetes, Zytopenien), Enteropathie

(d) ACT1 Defekt

Mutation bei ACT1. Fehlender Response auf IL-17 Isoformen

AR

CMC, Follikulitis, Blepharitis, Makroglossie

(e) DECTIN-1 Defekt

(dieser Defekt wurde bei der IUIS vergessen)

Mutation bei DECTIN-1, defiziente Produktion von IL-17 nach Stimulation mit ß-Glucan oder Candida

AR

CMC, Onychomykosen

10. Trypanosomiasis

Mutation bei APOL-1

AD

Trypanosomiasis

11. Isolierte angeborene Asplenie (ICA)

Mutation bei RPSA (kodiert für eine Komponente der kleinen Ribosomen-Untereinheit)

AD

Fehlen der Milz, Infektionen mit bekapselten Bakterien

XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-kB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-kB, Nukleärer Faktor kB; IRAK4, IL-1 Rezeptor-assoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor; HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden.

Tabelle 8:  Komplementdefekte

Defekt

Defekt

Vererbung

Wichtigste klinische Symptome

1. C1q Defekt

Mutation bei C1QA, C1QB oder C1QC

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen

2. C1r Defekt

Mutation bei C1R

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern

3. C1s Defekt

Mutation bei C1S

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern

4. C4 Defekt

Mutation bei C4A oder C4B

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern

5. C2 Defekt

Mutation bei C2

AR

SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis, Infektionen mit bekapselten Erregern

6. C3 Defekt

Mutation bei C3

AR oder AD GOF

Rezidivierende eitrige Infektionen, Glomerulonephritis. Atypisches HUS bei AD GOF Mutation

7. C5 Defekt

Mutation bei C5

AR

Neisseria-Infektionen, SLE

8. C6 Defekt

Mutation bei C6

AR

Neisseria-Infektionen, SLE

9. C7 Defekt

Mutation bei C7

AR

Neisseria-Infektionen, SLE, Vaskulitis

10. C8a-g*** Defekt

Mutation bei C8A oder C8G

AR

Neisseria-Infektionen, SLE

11. C8ß Defekt

Mutation bei C8B

AR

Neisseria-Infektionen, SLE

12. C9 Defekt

Mutation bei C9

AR

Neisseria-Infektionen

13. C1 Inhibitor Defekte

Mutationen bei SERPING1

   

C1-Inhibitor Homozygotie

 

AR

Milde Form des hereditären Angiödems

C1-Inhibitor Heterozygotie

   

Hereditäres Angioödem

Typ I = Antigenmangel

 

AD

Hereditäres Angioödem

Typ II = Dysfunktion

 

AD

Hereditäres Angioödem

# ‚Östrogen-abhängig’ (Typ III); Antigen und in vitro-Funktion normal. Zuordnung zu Komplementdefekten nur aus klinischer Sicht.

   

Hereditäres Angioödem, bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss

14. Defekt von Faktor B

Mutation bei CFB, führt zu gesteigerter APH50 Aktivität

AD GOF

Atypisches HUS

15. Faktor D Defekt

Mutation bei CFD

AR

Neisseria-Infektionen

16. Properdin Defekt

Mutation bei CFP

XR

Neisseria-Infektionen

17. Faktor I Defekt

Mutation bei CFI. Spontane Aktivierung des AP mit C3-Verbrauch

AR

Rezidivierende bakterielle Infektionen, aHUS, MPGN, Präeklampsie

18. Faktor H (Homozygotie)

Mutation bei CFH

AR

Rezidivierende bakterielle Infektionen, aHUS, MPGN, Präeklampsie

Faktor H (Heterozygotie)

   

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

19. Defekte der Faktor H related proteins

Mutationen bei CFHRP1-5. Diese binden C3b. CH50 u. APH50 normal, Auto-Ak gegen H

AR

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

20. Thrombomodulin Defekt

Mutation bei THBD, beteiligt an Gerinnungs- und Komplementregu-lation

AD

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

21. MASP1 Mangel

Mutation bei MASP1. Defiziente Aktivierung des Lektinweges

AR

Infektionen, 3MC Syndrom

22. MASP2 Mangel

Mutation bei MASP2. Defiziente Aktivierung des Lektinweges

AR

Eitrige Infektionen, entzündliche Lungenerkrankung, Autoimmunität

23. 3MC Syndrom,

COLEC11 Defekt

Mutation bei COLEC11, bindet MASP-1 und MASP-3

AR

Fehlen des Typ C-Lektins CLK1, faciale Dysmophie, Spaltbildung, Kraniosynostose, Lernbehinderung, benitale, vesicorenale und Gliederfehlbildungen (3MC syndrome)

24. Komplement-Rezeptor 2 Mangel (CD21 Defekt)

Mutation bei CD21

AR

Ist bereits in Tab. 3 aufgeführt

25. Komplement-Rezeptor 3 Mangel

Mutation bei ITGB2

AR

Identisch mit LAD 1, s. Tab. 5

26. Membran-Kofaktor-Protein (MCP, CD46) Defekt

Mutation bei CD46, beteiligt an Spaltung von C3b und C4b

AD

Infektionen, atypisches HUS, Präeklampsie

27. MAC-Inhibitor Defekt (CD59)

Mutation bei CD59, reguliert Bildung des Membranattacke-Komplexes

AR

Komplement-vermittelte Hämolyse, Polyneuropathie

28. Ficolin-3 Defekt

Mutation bei FCN3, beteiligt an Aktivierung des klassischen Weges

AR

Rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege, Abszesse. Störung der Bildung von Pneumokokken-Ak

MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II

* Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).

** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B

*** der C8a-Mangel geht obligat mit einem C8g-Mangel einher, da die g-Kette normalerweise kovalent an die a-Kette gebunden wird. Das g-Gen selbst ist intakt.

# Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden. Diese Form wurde auch als HAE Typ III bezeichnet, was aber zu Missverständnissen führen kann, da bei dieser Form kein C1-INH Mangel vorliegt. Die bessere Namensgebung, die sich langsam durchsetzt ist „estrogen-dependent hereditary angioedema“. Es können zwei Formen unterschieden werden: eine mit nachweisbaren Mutationen im Faktor XII Gen und eine ohne möglichen Nachweis. Bis auf einen Fall sind nur Frauen mit FXII Mutationen bekannt. Bei der Form ohne nachweisbare Mutation des FXII Gens ist der Anteil der Männer höher.

Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten.

Tab. 9: Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte

Assoziiert mit somatischen Mutationen

(a) ALPS-SFAS

Somatische Mutationen bei TNFRSF6. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

-

Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoimmunzytopenien

(b) RAS-assoziierte autoimmune leukoproliferative Erkrankung (RALD)

Somatische Mutation bei KRAS (gain-of-function).  Doppelt-negative T-Zellen normal

-

Splenomegalie, Lymphadenopathie, autoimmune Zytopenien, Granulozytose, Monozytose/ALPS-ähnlich

(c)  RAS-assoziierte autoimmune leukoproliferative Erkrankung (RALD)

Somatische Mutation bei NRAS (gain-of-function). Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

-

Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoantikörper/ ALPS-ähnlich

Phänokopien assoziiert mit Autoantikörpern

(a) CMC entweder isoliert oder als APECED

Keimbahnmutation bei AIRE, Bildung von Auto-Ak gegen IL-17 und/oder IL-22

 

CMC, Endokrinopathie

(b) Immundefekt mit Beginn im Erwachsenenalter

Autoantikörper gegen IFN-g

-

Mykobakterielle, Pilz-, Salmonellen-, VZV-Infektionen. MSMD oder CID

(c) Rezidivierende Haut- und Viszeralinfektionen

Autoantikörper gegen IL-6

-

Staph.-Infektionen, STAT3-Mangel

(d) Pulmonale Alveolarproteinose

Autoantikörper gegen GM-CSF

-

Pulmonale Alveolarproteinose, Kryptokokkenmeningitis, CSF2RA Mangel

(e) Erworbenes Angioödem

Autoantikörper gegen C1 INH

-

Mangel an C1 INH

 

10. Vermutlich vergessen:

1. DNA Ligase IV

Mutationen in der DNA Ligase IV : Defekte VDJ-Rekombination

AR

Radiosensitiviät, Mikrozephalie, faziale Dystrophie

2. Cernunnos/XLF-Mangel

Mutation bei Cernunnos

AR

Mikrozephalie, intrauterine Wachstumsretardierung, Radiosensitivität

 

Literatur

Waleed Al-Herz, Aziz Bousfiha, Jean-Laurent Casanova, Talal Chatila, Mary Ellen Conley, Charlotte Cunningham-Rundles, Amos Etzioni, Jose Luis Franco, H. Bobby Gaspar, Steven M. Holland, Christoph Klein, Shigeaki Nonoyama, Hans D. Ochs, Erik Oksenhendler, Capucine Picard, Jennifer M. Puck, Kate Sullivan, and Mimi L. K. Tang. Primary Immunodeficiency Diseases: An Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunology 5, 162 (2014)

V. Wahn1, , T. Niehues2 , M. Weiß3

1 Prof. Dr. Volker Wahn
Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie
Virchow-Klinikum der Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

2 Prof. Dr. med. T. Niehues
Kinderklinik Krefeld
Lutherplatz 40
47805 Krefeld

3 Prof. Dr. Michael Weiß
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Kliniken der Stadt Köln gGmbH
Amsterdamer Str. 59
51058 Köln

Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert (Übersicht siehe folgende Tabellen). In diesem Update werden die neuesten Änderungen dargestellt basierend auf der Arbeit von Notarangelo et al. (2009).
Gegenüber 2007 ergeben sich folgende Änderungen:

Neue kombinierte Defekte:

  1. Coronin 1A Defekt (T-B+ SCID)
  2. ITK-Defekt
  3. DOCK8-Defekt (Hyper-IgE-Syndrom-ähnlich)


Neuer B-Zell-Defekt

  1. CD19-Defekt
  2. Defekt des BAFF-Rezeptors


Neue gut definierte Erkrankungen

  1. PMS2-Defekt
  2. Comel-Netherton-Syndrom
  3. DOCK8-Defekt (HIES-ähnlich)


Neue Phagozytendefekte

  1. Defekt von G6PC3


Neue Defekte der innate immunity

  1. Pulmonale Alveolarproteinose


Neue Komplementdefekte

  1. Ficolin-3 Defekt


Tabelle 1. Übersicht Einteilung der Immundefekte nach IUIS Klassifikation (2009)

1. T- und B-Zell Immundefekte
2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht
3. Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome
4. Störungen der Immunregulation
5. Defekte der Phagozytenzahl und -funktion
6. Defekte der natürlichen Immunität (innate immunity)
7. Komplementdefekte

Autoinflammatorische Syndrome präsentieren sich klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit, und sind daher an dieser Stelle nicht erwähnt.

Tabelle 2: Kombinierte Defekte

Bezeichnung

Pathogenese/Gendefekt

Vererbung

Besondere Merkmale

1. SCID (T-B+)*

(a) X-chromosomal (γc Defekt)

Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren

XL

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(b) Autosomal rezessiv
(Jak3 Defekt)

Mutationen im Jak3-Gen

AR

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(c) IL-7Rα Defekt

Mutationen im IL7Rα-Gen

AR

Normale Anzahl an NK Zellen

(d) CD45 Defekt

Mutationen im CD45-Gen

AR

Normale Anzahl an
γδ-T- Zellen

(e) CD3δ/CD3ε/CD3ζ--Defekt

Mutationen im CD3δ- oder CD3ε- oder CD3ζ-Gen

AR

Normale NK-Zellen

(f) Coronin 1A-Defekt

Mutation im Coronin 1A-Gen

AR

Thymus vorhanden, aber kein Output von T-Zellen

2. SCID (T-B-)*

(a) RAG-1/RAG-2 Defekt

Mutationen im RAG1/2-Gen

AR

 

(b) DCLREIC (Artemis)-Defekt

Mutationen im Artemis-DNA-Rekombinase Reparatur Protein, defekte VDJ-Rekombination

AR

Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen

(c)

DNA PKcs Defekt

AR

 

(d) Adenosindesaminase
(ADA) Mangel

T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels

AR

Skelettveränderungen und neurologische Symptome möglich, Harnsäure normal

(e) Retikuläre Dysgenesie

Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)

AR

Granulozytopenie
Thrombozytopenie

3. Omenn Syndrom (Phänotyp bei diversen Defekten)

Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7Rα, Artemis,  RMRP, DNA-Ligase IV, oder γc-Kette

AR

 

Erythrodermie,
Eosinophilie, hohes IgE,
Hepatosplenomegalie

4. DNA Ligase IV

Mutationen in der DNA Ligase IV : Defekte VDJ-Rekombination

AR

Radiosensitiv, Mikrozephalie, faziale Dystrophie

5. Cernunnos/XLF-Mangel

Mutation bei Cernunnos

 

Mikrozephalie, intrauterine Wachstumsretardierung, Radiosensitivität

6. CD40-Ligand-Mangel (X-chromosomales Hyper IgM Syndrom)

Mutationen im CD40-Ligand-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

XL

Neutropenie,
Thrombozytopenie,
hämolytische Anämie,
Gastrointestinal- & Leberbeteiligung,
opportunistische Infektionen

7. CD40 Mangel

Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

AR

Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen

8. Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel

T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines Enzymmangels

AR

Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome

9. CD3γ - Defekt

Defekte bei CD3γ

AR

 

10. CD8 Mangel

Mutationen im CD8α Gen

AR

 

11. ZAP-70 Defekt

Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen

AR

 

12. Defekt des CRAC-Kanals (Ca-Kanals)

Mutation bei Orai-1, einer Komponente des Ca-Kanals

AR

Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie

13. MHC Klasse I Defekt

Mutationen im TAP-1- oder TAP-2- oder TAPBP (Tapasin)-Gen

AR

CD4 normal, CD8 vermindert. Vaskulitis

14. MHC Klasse II Defekt

Mutationen in Transkrip-tionsfaktorgenen für MHC Klasse-II Moleküle
(CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK)

AR

CD4 normal oder vermindert

15. Winged Helix Nude (WHN) Defekt

Mutationen im FOXN1 Gen, das für den Forkhead N1 Transkriptionsfaktor kodiert

AR

Alopezie, abnormes Thymusepithel (menschliche Nacktmaus)

16. CD25-Mangel

Defekt der IL-2R-α-Kette

AR

CD4 normal oder leicht vermindert

17. STAT5b-Mangel

Defekt im STAT5b-Gen, Störung der Entwicklung von γ/δ-Zellen, regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte T-Zell-Proliferation

AR

STH-refraktärer Minderwuchs, Dysmorphie, Ekzem, LIP

18. ITK-Defekt

Mutation im ITK-Gen

AR

EBV-assoziierte Lymphoproliferation wie bei XLP

19. DOCK8-Defekt

Mutation im DOCK8-Gen

AR

IgM ¯, IgE ­, ähnlich wie Hyper-IgE-Syndrom, Neigung zu Virusinfektionen und Krebs

SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Rα, IL-7 Rezeptor α; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killer Zellen; dATP, Desoxyadenosin Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.

*Atypische Fälle von SCID können bei sog. hypomorphen somatischen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD maternale T-Zellen haben.

Tabelle 3: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Bezeichnung

Pathogenese/
Gendefekt

Konstellation der Immunglobuline

Vererbung

Besondere Merkmale

1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen

 

 

 

 

a) X-chromosomale Agammaglobulinämie

Mutationen im btk-Gen

Alle Isotypen erniedrigt

XL

Schwere bakterielle Infektionen

b)  μ-Schwerketten-Mangel

Mutationen bei der μ-Schwerkette

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

c) λ5-Mangel

Mutationen bei λ5

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

d) Igα-Mangel

Mutationen bei Igα

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

e) Igβ-Mangel

Mutation im Igβ-Gen

Alle Isotypen erniedrigt

 

Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen

f) BLNK-Mangel

Mutationen bei BLNK

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

g) Good-Syndrom

Unbekannt

Alle Isotypen erniedrigt

Sporadisch

Infektionen, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen

2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder ¯

 

 

 

 

(a) CVID

 

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

Variabel, 10% mit pos. Familienanamnese)

Infektionen, autoimmune, granulomatöse und lymphoproliferative Komplikationen

(b) ICOS-Mangel

Mutationen bei ICOS

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

 

(c) CD19-Mangel

Mutationen bei CD19

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

 

(d) TACI-Defekt

Mutation bei TNFRSF13B (TACI)

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AD, AR oder komplex

 

(e) Defekt des BAFF-Rezeptors

Mutation bei TNFRSF13C (BAFF-R)

Niedriges IgG und IgM

AR

Variable klinische Expression

3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM

 

 

 

 

(a) CD40-Ligand-Mangel

Mutationen im CD40L, = CD154

IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht

XL

Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität

(b) CD40 Mangel

Mutationen bei CD40

IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht

AR

Opportunistische Infektionen, Neutropenie

(c) AID-Mangel
(Activation induced Cytidin deaminase)

Mutationen im  AID-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

(d) UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase)

Mutationen im  UNG-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen

 

 

 

 

a) Defekt der schweren Immunglobulinkette

Chromosomaler Defekt bei 14q32

IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden und in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden

AR

Nicht immer symptomatisch

b) κ-Ketten-Defekt

Punktmutationen bei Chromosom 2p11 bei einigen Patienten

Ig(κ) erniedrigt: Antikörper-Reaktion normal oder erniedrigt

AR

Teilweise asymptomatisch

c) IgG-Subklassendefekte

Unbekannt

Verminderung einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Rezidivierende Infektionen

d) IgA- plus IgG-Subklassenman-gel

Unbekannt

Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Teilweise asymptomatisch

e) Selektiver IgA-Mangel

Sehr wenige mit TACI-Mutation

IgA stark vermindert oder fehlend

Variabel

Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent

5. Antikörpermangel mit normalen Immunglobulinen und B-Zellen

Unbekannt

Normal

Unbe-kannt

Selektive Unfähigkeit zur Bildung von  spezifischen, z.B. Polysaccharid-Antikörpern

6. Transitorische Hypogammaglo-bulinämie  des Säuglings

Differenzie-rungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion

IgG und IgA
erniedrigt

Unbe-kannt

Häufig in Familien mit anderen Immundefekten

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N-Glykosylase; Ig(κ) = Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen.

Tabelle 4: Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

Bezeichnung

Genetischer Defekt

Vererbung

Besondere Merkmale

1. Wiskott-Aldrich Syndrom

Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft

XL

Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Selten X-chromosomale Neutropenie

2 DNA-Reparatur-Defekte

 

 

 

a) Ataxia teleangiectatica
(Louis-Bar-Syndrom)

Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler  Instabilität

AR

Ataxie; Teleangiektasien; Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität.

(b) Ataxia-ähnliche Erkrankung (ATLD)

Hypomorphe Mutationen im Mre 11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym)

AR

Mäßig ausgeprägte Ataxie,
stark radiosensitiv

(c) Nijmegen breakage syndrome

Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und DNA Reparatur

AR

Mikrozephalie, Vogel-ähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität

(d) Bloom Syndrom

Mutation im BLM: RecQ-ähnliche Helikase

AR

Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien

(e) ICF-Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

Mutation bei DNA-Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung

AR

Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption

(f) PMS2-Defekt

Mutation bei PMS2, was zu Defekten bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrang-brüchen führt

AR

Hyper-IgM-Phänotyp

3. Thymusdefekte: DiGeorge-Anomalie (Chromosom 22q11.2 Deletions-Syndrom)

Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, Mutation beim TranskriptionsfaktorTBX1

De novo Defekt oder AD

Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; partielle Monosomie von 22q11-pter oder 10p bei einigen Patienten

4. Immunoossäre Dysplasien

 

 

 

(a) Knorpel-Haar-Hypoplasie

Mutation bei RMRP

AR

Kurzgliedriger Zwergwuchs, Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie, Erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen

(b) Schimke-Syndrom

Mutation bei SMARCALI

AR

Minderwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie

5. Comel-Netherton Syndrom

Mutation bei SPINK5, resultierend im Fehlen der Serinprotease LEKTI in Epithelzellen

AR

Angeborene Ichtyosis, Bambushaare, atopische Diathese, bakterielle Infektionen, Gedeihstörung

6. Hyper-IgE-Syndrome

 

 

 

(a) AD-HIES (Hiob-Syndrom)

Dominant negative Mutationen bei STAT3

AD

Candidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatocelen, typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien, Hypermobilität. Erniedrigte TH17-Zellen

(b) AR HIES

 

AR

Keine Skelett- oder Bindegewebsauffälligkeiten

(i)

Mutationen bei Tyk2

 

Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren

(ii)

Mutation bei DOCK8

 

Atemwegsinfektionen, bakterielle und Virusinfektionen der Haut, schwere Atopie mit Neigung zu Anaphylaxie, erhöhtes Krebsrisiko

(iii)

Unbekannt

 

Anfälligkeit gegenüber Bakterien, Viren und Pilzen. Vaskulitis, ZNS-Blutung

7. Chronisch-mukokutane Candidiasis

Mutation bei CARD9, niedrige TH17-Zellen

AR, AD, sporadisch

Chronisch-mukokutane Candidiasis, gestörte zelluläre Immunität gegenüber Candida, Autoimmunität, keine Ektodermaldysplasie

8. Immundefekt mit venookklusiver Erkrankung der Leber

Mutation bei SP110

AR

Venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, PCP, Thrombopenie

9. X-chromosomale Dyskeratosis congenita (Hoyerall-Hreidarsson-Syndrom)

Mutationen beim Dyskerin (DKC1)

XL

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, Panzytopenie, rezidivierende Infektionen, Magen-Darm-Beteiligung, Reduktion von NK-Zellen und -Funktion

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCALI = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, β1-subunit

Tabelle 5:  Erkrankungen bei Immundysregulation

1. Immundefekte mit Hypopigmentierung

 

 

 

(a) Chediak-Higashi  Syndrom

Defekt im LYST -Gen, gestörter lysosomaler Transport

AR

Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase

(b) Griscelli Syndrom Typ 2

Defekt im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase in sekretorischen Vesikeln

AR

Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen

C) Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2

Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex

AR

Partieller Albinismus, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung

2. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen

 

 

 

(a) Perforinmangel

Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

(b) Unc 13-D Defekt

Mutation im UNC 13-D-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

(b) Syntaxin 11 Defekt

Mutation im STX11-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

3. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrome

 

 

 

(a) XLP1

Defekt bei SH2D1A, einem Adapterprotein zur Regulation intrazellulärer Signale

XL

Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome.

(b) XLP2

Defekt bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose

XL

Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome. Hämophagozytose

(c) ITK-Defekt

Mutation bei ITK

AR

EBV-assoziierte Lymphoproliferation

4. Syndrome mit Autoimmunität

 

 

 

a. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS)

 

 

Nur teilweise als « Immundefekt Â» anzusehen

(i) CD95-Mangel

Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor

AD, seltenschwere Fälle AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

(ii) CD95-Ligand-Mangel

Mutationen im TNFSF6, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, Lupus, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

(iii) Caspase 10-Defekt

Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg)

AR

Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, Autoimmunität, gestörte Apoptose

(iv) Caspase 8-Defekt

Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg)

AD

Lymphadenopathie, Splenomegalie,  gestörte Lymphozyten-Apoptose und Aktivierung, rezidivierende bakterielle und virale Infekte

(v) Aktivierender N-Ras Defekt

Defekt bei einem NRas kodierenden GTP-bindenden Protein mit Signalfunktion

AD

Lymphadenopathie, Splenomegalie, Leukämie, Lymphom,  gestörte Lymphozyten-Apoptose nach IL-2 Entzug

(b) APECED = Autoimmunpolyendo-krinopathie mit Candidiasis und ektodermaler Dystrophie

Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von "Selbst"-Toleranz im Thymus

AR

Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahn- und Schmelzhypoplasie

(c) IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal

Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen

XL

Autoimmundiarrhoe, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen

(d) IPEX-like, CD25-Mangel

Defekt der IL-2Ra-Kette

AR

Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation

NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3.

Tabelle 6: Defekte der Phagozyten

Krankheit

Gendefekt

Vererbung

Merkmale

1-2. Schwere angeborene Neutropenien

Bei einigen Patienten ELA2-Defekt, Fehltransport der Elastase

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, Subgruppe mit Myelodysplasie

 

Mutation bei GFI1, gestörte Repression  der Elastase

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie

3. Kostmann-Syndrom

Mutation bei HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der Neutrophilen-Apoptose

AR

Kognitive und neurologische Defekte

4. Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Fehlbildungen

Mutation bei G6PC3

AR

Fehlende Aktivität der Glukose-6-Phosphatase, gesteigerte Apoptose. Fehlbildungen. Venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen

5. Glykogenose Typ Ib

Mutation bei G6PT1, Glukose-6-Phosphat Transporter 1

AR

Neutropenie, Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie

6. Zyklische Neutropenie

Elastase 2

AD

Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten

7. X-chromosomale Neutropenie

Mutation im WASP-Gen: Verlust der Autoinhibition)

XL

Monozytopenie

8. P14 Mangel

Mutationen bei MAPBPIP, dem endosomalen Adapterprotein 14

AR

Partieller Albinismus, Hypogammaglobulinämie, CD8-Zytotoxizität vermindert, Minderwuchs

9. Leukozyten Adhäsionsdefekt 1

Mutation bei INTG2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95

AR

Verspäteter Abfall des Nabels, chronische Hautulzera, Peridontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität

10. Leukozyten Adhäsionsdefekt 2

GDP-Fucose-Transporter

AR

Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh)

11. Leukozyten Adhäsionsdefekt 3

Mutation bei KINDLIN3: Gestörte Rap1-Aktivierung der β1-3-Integrine

AR

Wie LAD1 + Blutungsneigung

12. Rac-2-Defekt

Mutation der GTPase RAC-2, keine Regulation des Aktinskeletts

AD

Verzögerte Wundheilung, Leukozytose

13. ß-Aktin-Defekt

Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin)

AD

Mentale Retardierung, Minderwuchs

14. Lokalisierte juvenile Peridontitis

Mutation bei FPR1 (Chemokin-Rezeptor)

AR

Peridontitis, gestörte Chemotaxis

15. Papillon-Lefèvre Syndrome

Störung im CTSC-Gen: Störung der Kathepsin-Aktvierung von Serinproteasen

AR

Peridontitis, palmo-plantare Hyperkeratose

16. Spezifischer Granulamangel

CCAAT/Enhancer-bindendes Protein e; myeloider Transkriptions-faktor

AR

Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen

17. Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom

Mutation bei SBDS

AR

Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie

18. X-chromosomale septische Granulomatose

gp 91 phox (CYBB), macht Elektronentrans-port

XL

Keine O2--Bildung, Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich

19-21. Autosomal rezessive septische Granulomatosen

P22 phox (CYBA Elektronentrans-portprotein),
p47 phox (NCF1-Adapterprotein),
p67 phox (NCF2 aktivierendes Protein)

AR

Keine O2—Bildung, kein intrazelluläres Killing

22. Interleukin-12 und IL-23-Rezeptor Defekt

Störungen bei IL12Rβ1 und IL-23Rβ1

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

23. Interleukin-12p40 Defekt

IL12p40

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

24. IFN-γ Rezeptor 1-Defekt

IFN-γ Rezeptor 1 (Zytokin-bindende Kette)

AR/AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ

25. IFN-γ Rezeptor 2-Defekt

IFN-γ Rezeptor 2 (Signalkette)

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-γ

26. STAT-1 Defekte

STAT-1*

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Viren, Mykobakterien und Salmonellen. Gestörtes IFN-α/β/γ-Signalling

 

STAT-1*

AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Nur gestörtes IFN-γ-Signalling

27. AD-HIES (s.o.)

 

 

 

28. AR-HIES (s.o.)

 

 

 

29. Pulmonale Alveolarproteinose

Mutation bei CSF2RA, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung

Biallelische Mutationen in pseudoautosomalen Genen

Alveolarproteinose

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; (SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-Rg1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der über den IFNγ-Rezeptor aktiviert wird

Tabelle 7: Defekte der innate immunity

Krankheit

Gendefekt

Vererbung

Merkmale

Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

NEMO

XR

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

IκBα, gain-of-function Mutation bewirkt Störung der NFκB-Aktivierung

AD

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, T-Zell-Defekt, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK4)-Mangel

IRAK4

AR

Bakterielle Infektionen, Störung des TLR-Signalweges

MyD88 Defekt

Mutation bei MyD88, gestörtes Signalling über TIR und IL-1R

AR

Bakterielle Infektionen

WHIM (Warzen, Hypogammaglobulin-ämie, Infektionen, Myelokathexis)-Syndrom

CXCR4, Rezeptor für CXCL12

AD

Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung.

Epidermodysplasia verruciformis

EVER1, EVER2

AR

HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs

Herpes simplex Enzephalitis

UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AR

HSV Meningoenzephalitis

Herpes simplex Enzephalitis

TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AD

HSV Meningoenzephalitis

Chronisch mukokutane Candidiasis

Mutation bei CARD9, dadurch gestörte Signalübertragung über Dectin 1

AR

Niedrige TH17-Zellen

Trypanosomiasis

Mutation bei APOL-1

AD

 

XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-κB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-κB, Nukleärer Faktor κB; IRAK4, IL-1 Rezeptor-assoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor;
HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden.

Tabelle 8:  Komplementdefekte

Lfd. Nr.

Defekt

Vererbung

Chromosomale Lokalisation

Wichtigste klinische Symptome

1

C1q

AR

1

SLE-ähnlich, Infektionen

2

C1r*

AR

12

SLE-ähnlich, Infektionen

3

C4

AR

6

SLE-ähnlich, Infektionen

4

C2**

AR

6

SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis

5

C3

AR

19

Rezidivierende eitrige Infektionen

6

C5

AR

9

Neisseria-Infektionen, SLE

7

C6

AR

5

Neisseria-Infektionen, SLE

8

C7

AR

5

Neisseria-Infektionen, SLE, Vaskulitis

9

C8α***

AR

1

Neisseria-Infektionen, SLE

10

C8β

AR

1

Neisseria-Infektionen, SLE

11

C9

AR

5

Neisseria-Infektionen

12a

C1-Inhibitor Homozygotie

AR

11

Milde Form des hereditären Angiödems

12b#

C1-Inhibitor Heterozygotie

 

11

Hereditäres Angioödem

    i)

Typ I = Antigenmangel

AD

 

Hereditäres Angioödem

    ii)

Typ II = Dysfunktion

AD

 

Hereditäres Angioödem

    iii)

‚estrogen-dependent’ (Typ III); Antigen und in vitro-Funktion normal. Zuordnung zu Komplementdefekten nur aus klinischer Sicht.

 

 

Hereditäres Angioödem, bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss

13

Faktor I

AR

4

Rezidivierende bakterielle Infektionen

14

C4-bindendes Protein##

AD?

1q32

Atypischer M. Behçet, Angioödem

15a

Faktor H (Homozygotie)

AR

1

Rezidivierende bakterielle Infektionen
MPGN II
Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

15b

Faktor H (Heterozygotie)

 

 

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

16

Faktor D

AR

19

Neisseria-Infektionen

17

Properdin

 XR

X

Neisseria-Infektionen

18

MBL-Mangel

AR

10q21-23

Eitrige Infektionen (v.a. bis zum 2. Lebensjahr)

19

MASP2-Mangel

AR

3q27-28

Pneumokokken Pneumonie und Pneumokokken Sepsis (unter Prednisolon-Therapie); die eigentliche klinische Erscheinungsform des MASP-2 Defekts ist vorerst unklar

20

Komplement-Rezeptor 3 Mangel

 

 

= LAD 1

21

Membran-Kofaktor-Protein (MCP, CD46)-Defekt

AD

MCP

Glomerulonephritis, atypisches HUS

22

MAC-Inhibitor Defekt (CD59)

AR

CD59

Neigung Komplement-vermittelter Hämolyse und Thrombose

23

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Erworbene X-chr. Mutation

PIGA

Neigung Komplement-vermittelter Hämolyse

24

Ficolin-3 Defekt

AR

FCN3

Rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege

MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II
* Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).
** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B
*** der C8α-Mangel geht obligat mit einem C8γ-Mangel einher, da die γ-Kette normalerweise kovalent an die α-Kette gebunden wird. Das γ-Gen selbst ist intakt.
# Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden. Diese Form wurde auch als HAE Typ III bezeichnet, was aber zu Missverständnissen führen kann, da bei dieser Form kein C1-INH Mangel vorliegt. Die bessere Namensgebung, die sich langsam durchsetzt ist "estrogen-dependent hereditary angioedema". Es können zwei Formen unterschieden werden: eine mit nachweisbaren Mutationen im Faktor XII Gen und eine ohne möglichen Nachweis. Bis auf einen Fall sind nur Frauen mit FXII Mutationen bekannt. Bei der Form ohne nachweisbare Mutation des FXII Gens ist der Anteil der Männer höher.

Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten.

Literatur

International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies, Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Hammartröm L, Nonoyama S, Ochs HD, Puck J, Roifman C, Seger R, Wedgwood J. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec;124(6):1161-78.

V. Wahn*, T. Niehues** und M. Weiß***

* Klinik für Kinder und Jugendliche, Klinikum Uckermark Schwedt/ Oder
** Univ.-Kinderklinik Düsseldorf
*** Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Köln

Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der IUIS publiziert (Übersicht siehe folgende Tabellen). Das letzte Treffen der Expertengruppe wurde 2005 in Budapest abgehalten. Eine Zusammenfassung der Klassifikation von 2003 hatten wir kürzlich ausführlich dargestellt. In diesem Update werden die neuesten Änderungen dargestellt basierend auf der Arbeit von Notarangelo et al. (2006).

Gegenüber 2004 ergeben sich 4 Änderungen:

- Defekt von CD3e als Ursache für SCID und Defekte von Artemis und IL-7Ra als Ursache für Omenn-Syndrom

- Mangel an TACI, CD19 und BAFFR als Ursachen des CVID, TACI auch als Ursache des IgA-Mangels

- Einschluß der immunoossären Dysplasien (Knorpel-Haar-Hypoplasie und Schimke-Syndrom), des Hermansky-Pudlak-Syndroms sowie des Hyper-IgE-Syndroms in die Liste der gut definierten Immundefektsyndrome

- Aufnahme des Syntaxin-Mangels, APECED und IPEX in die Erkrankungen mit gestörter Immunregulation

Tabelle 1. Übersicht Einteilung der Immundefekte nach IUIS Klassifikation (2005)

1. T- und B-Zell Immundefekte

2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

3. Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

4. Störungen der Immunregulation

5. Defekte der Phagozytenzahl und -funktion

6. Defekte der natürlichen Immunität (innate immunity)

7. Komplementdefekte

Autoinflammatorische Syndrome präsentieren sich klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit und sind daher an dieser Stelle nicht erwähnt.

Tabelle 2: Kombinierte Defekte

Bezeichnung

Pathogenese/Gendefekt

Vererbung

Besondere Merkmale

1. SCID (T-B+)*

(a) X-chromosomal (γc Defekt)

Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren

XL

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(b) Autosomal rezessiv(Jak3 Defekt)

Mutationen im Jak3-Gen

AR

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(c) IL-7Rα Defekt

Mutationen im IL7Rα-Gen

AR

Normale Anzahl an NK Zellen

(d) CD45 Defekt

Mutationen im CD45-Gen

AR

Normale Anzahl an γδ-T- Zellen

(e) CD3δ/CD3ε Defekt

Mutationen im CD3δ- oder CD3ε-Gen

AR

 Normale NK-Zellen

2. SCID (T-B-)*

(a) RAG-1/RAG-2 Defekt

Mutationen im RAG1/2-Gen

AR

 

(b) Artemis-Defekt

Mutationen im Artemis-Gen
Defekte VDJ-Rekombination

AR

Erhöhte Sensibilität gegenüber ionisierenden Strahlen

(c) Adenosindesaminase(ADA) Mangel

T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels

AR

 

(d) Retikuläre Dysgenesie

Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)

AR

Granulozytopenie Thrombozytopenie

3. Omenn Syndrom

Missense- Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7Rα oder Artemis

AR

Erythrodermie

Eosinophilie, hohes IgE,

Hepatosplenomegalie

4. DNA Ligase IV

Mutationen in der DNA Ligase IV : Defekte VDJ - Rekombination

AR

Radiosensitiv, Mikrozephalie, faziale Dystrophie

5. X-chromosomales Hyper IgM Syndrom

Mutationen im CD40-Ligand-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

XL

Neutropenie,

Thrombozytopenie,

hämolytische Anämie,

Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen

6. CD40 Mangel

Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

AR

Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen

7. Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel

T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines Enzymmangels

AR

Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome

8. MHC Klasse II Defekt

Mutationen in Transkrip-tionsfaktorgenen(CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK) für MHC Klasse-II Moleküle

AR

 

9. CD3γ Defekt

Defekte bei CD3γ

AR

 

10. CD8 Mangel

Mutationen im CD8α Gen

AR

 

11. ZAP-70 Defekt

Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen

AR

 

12. TAP-1/2 Defekt

Mutationen im TAP-1- oder TAP-2-Gen

AR

MHC Klasse I Defekt

13. Winged Helix Nude (WHN) Defekt

Mutationen im WHN Gen, das für Transkriptionsfaktor WHN kodiert

AR

Alopezie, abnormales Thymusepithel (menschliche Nacktmaus)

SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomale Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Ra, IL-7 Rezeptor a; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killer Zellen; dATP, Desoxyadenosin Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd;

TAP, transporter associated with antigen processing.

*Atypische Fälle von SCID können bei sog. hypomorphen somatischen Mutationen oder bei Vorhandensein angeborener GvHD maternale T-Zellen haben.

Zu erwarten ist, dass in Zukunft auch der Defekt von Cernunnos als weitere Ursache des radiosensitiven SID anerkannt werden wird. Dasselbe gilt für den vor kurzem beschriebenen Mangel der CD3-z-Kette.

Tabelle 3: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Bezeichnung

Pathogenese/ Gendefekt

Konstellation der Immun-globuline

Vererbung

Besondere Merkmale

1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen

       

a) X-chromosomale Agamma- globulinämie

Mutationen im btk-Gen

Alle Isotypen erniedrigt

XL

Schwere bakterielle Infektionen

b) µ-Schwerketten-Mangel

Mutationen bei der m-Schwerkette

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

c) λ5-Mangel

Mutationen bei λ5

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

d) Igα-Mangel

Mutationen bei Igα

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

e) BLNK-Mangel

Mutationen bei BLNK

Alle Isotypen erniedrigt

 

Schwere bakterielle Infektionen

f) Good-Syndrom

Unbekannt

Alle Isotypen erniedrigt

 

Schwere bakterielle Infektionen

2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen

       

a) CVID*

Unbekannt

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

Variabel

Infektionen, autoimmune, granulomatöse und lymphoproliferative Komplikationen

b) ICOS-Mangel

Mutationen bei ICOS

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Schwere bakterielle Infektionen

c) CD19-Mangel

Mutationen bei CD19

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Schwere bakterielle Infektionen

d) TACI-Mangel

Mutationen bei TACI

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR oder AD

Auch autoimmune und lymphoproliferative Komplikationen

e) BAFF-Rezeptor-Mangel

Mutationen bei BAFFR

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Schwere bakterielle Infektionen

3. Hyper-IgM-Syndrome mit normalen B-Zellen

       

a) AID-Mangel(Activation-induced Cytidin deaminase)

Mutationen im AID-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

b) UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase)

Mutationen im UNG-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen

       

a) Defekt der schweren Immunglobulinkette

Chromosomaler Defekt bei 14q32

IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden und in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden

AR

Nicht immer symptomatisch

b) κ-Ketten-Defekt

Punktmutationen bei Chromosom 2p11 bei einigen Patienten

Ig(k) erniedrigt: Antikörper-Reaktion normal oder erniedrigt

AR

Teilweise asymptomatisch

c) IgG-Subklassendefekte

Unbekannt

Verminderung einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Rezidivierende Infektionen

d) IgA- plus IgG-Subklassenmangel

Unbekannt

Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Teilweise asymptomatisch

e) Selektiver IgA-Mangel

Sehr wenige mit TACI-Mutation

IgA vermindert

Variabel

Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent

5. Antikörpermangel mit normalen Immunglobulinen und B-Zellen

Unbekannt

Normal

Unbe-kannt

Selektive Unfähigkeit zur Bildung von Polysaccharid-Antikörpern

6. Transitorische Hypogammaglobulin-ämie des Säuglings

Differenzierungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion

IgG und IgA erniedrigt

Unbe-kannt

Häufig in Familien mit anderen Immundefekten

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N-Glykosylase; Ig(k)= Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen.

Tabelle 4: Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

Bezeichnung

Genetischer Defekt

Vererbung

Besondere Merkmale

1. Wiskott-Aldrich Syndrom

Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft

XL

Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen

2. DNA-Reparatur-Defekte

     

a) Ataxia teleangiectacia (Louis-Bar-Syndrom

Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität

AR

Ataxie; Teleangiektasien; Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, radiosensitiv

(b) Ataxia ähnliches Syndrom

Mutationen im Mre 11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym)

AR

Mäßig ausgeprägte Ataxie,radiosensitiv

(c) Nijmegen breakage syndrome

Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und DNA Reparatur

AR

Mikrozephalie, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität

(d) Artemis Defekt

Mutation im Artemis-Gen

AR

Strahlungs-Sensitivität

(e) DNA ligase IV

Mutation in DNA-Ligase IV: Gestörte NHEJ DNA Reparatur

AR

Mikrozephalie, faziale Dystrophie, Strahlungssensitivität

(f) Bloom Syndrome

Mutationen in der Helicase

AR

 Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien

   

3. Thymusdefekte:

DiGeorge-Anomalie

Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft

De novo Defekt oder AD

Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; partielle Monosomie von 22q11-pter oder 10p bei einigen Patienten

4. Immunoossäre Dysplasien

     

a) Knorpel-Haar-Hypoplasie

Mutation bei RMRP

AR

Kurzgliedriger Zwergwuchs, Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie, Erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen

(b) Schimke-Syndrom

Mutation bei AP3B1

AR

Minderwuchs, Knochendysplasien, Nephropathie

5. Hermansky-Pudlak-Syndrom

Mutation bei AP3B1

AR

Okulokutaner Albinismus, Neutropenie, Störung zytotoxischer T- und NK-Zellen, Blutungsneigung

6. Hyper-IgE-Syndrome

Unbekannt

AR, AD

Candidiasis, kalte Abszesse, Pneumatocelen, typische Facies, Osteoporose, Skoliose

7. Chronisch-mukokutane Candidiasis

Unbekannt

AR, AD

Chronisch-mukokutane Candidiasis, gestörte zelluläre Immunität gegenüber Candida

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK= Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCALI = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit

Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation

1. Immundefekte mit Hypopigmentierung

(a) Chediak-Higashi Syndrom

Defekt im Lyst -Gen

AR

Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase

(b) Griscelli Syndrom Typ 2

Defekt im RAB27A- Gen

AR

Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen

2. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose

     

(a) Perforinmangel

Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

(b) Munc 13-D Defekt

Mutation im MUNC 13-D-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

(c) Syntaxin 11 Defekt

Mutation im STX11-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

3. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom

Defekt bei SH2D1A

XL

Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome. Selten Hypogammaglobulinämie

4. Syndrome mit Autoimmunität

     

a. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS)

   

 Nur teilweise als «Immundefekt» anzusehen

Typ 1a : CD95-Mangel

Mutationen im TNFRSF6

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko

Typ 1b : CD95-Ligand-Mangel

Mutationen im TNFSF6

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, Lupus, gestörte Apoptose

Typ 2a: Caspase 10-Defekt

Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg)

AR

Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, Autoimmunität, gestörte Apoptose

Typ 2b: Caspase 8-Defekt

Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg)

AD

Lymphadenopathie, Splenomegalie, gestörte Lymphozyten-Apoptose und Aktivierung, rezidivierende bakterielle und virale Infekte

b) APECED = Autoimmunpolyendokrinopathie mit Candidiasis und ektodermaler Dystrophie

Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von „Selbst“-Toleranz im Thymus

AR

Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahn- und Schmelzhypoplasie

c) IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal

Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen

XL

Autoimmundiarrhoe, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen

NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3.

Tabelle 6: Defekte der Granulozyten und Makrophagen

Krankheit

Gendefekt

Vererbung

Merkmale

1-3. Schwere angeborene Neutropenien

Bei einigen Patienten ELA2-Defekt*, Fehltransport der Elastase

AD

 Gestörte myeloide Differenzierung, Subgruppe mit Myelodysplasie

 

Mutation bei GFI1, gestörte Repression der Elastase

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie

 

Mutation im GCSF-Rezeptor

AD

 Gestörte myeloide Differenzierung, refraktär gegenüber G-CSF

4. Kostmann-Syndrom

Unbekannt

 

Gestörte myeloide Differenzierung

5. Zyklische Neutropenie

Elastase 2

AD

Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten

6. X-chromosomale Neutropenie

Mutation im WASP-Gen: Verlust der Autoinhibition)

XL

Monozytopenie

7. Leukozyten Adhäsionsdefekt 1

Mutation bei INTG2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95

AR

Verspäteter Abfall des Nabels, chronische Hautulzera, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität

8. Leukozyten Adhäsionsdefekt 2

GDP-Fucose-Transporter

AR

Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh)

9. Leukozyten Adhäsionsdefekt 3

Gestörte Rap1-Aktivierung der Integrine

AR

Wie LAD1 + Blutungsneigung

10. Rac-2-Defekt

Mutation der GTPase RAC-2, keine Regulation des Aktinskeletts

AD

Verzögerte Wundheilung, Leukozytose

11. β-Aktin-Defekt

Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin)

AD

Mentale Retardierung, Minderwuchs

12. Lokalisierte juvenile Peridontitis

Mutation bei FPR1 (Chemokin-Rezeptor)

AR

Peridontitis, gestörte Chemotaxis

13. Papillion-Lefevre Syndrome

Störung im CTSC-Gen: Störung der Kathepsin-Aktvierung von Serinproteasen

AR

Peridontitis, palmo-plantare Hyperkeratose

14. Spezifischer Granulamangel

CCAAT/Enhancer-bindendes Protein e; myeloider Transkriptionsfaktor

AR

Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen

15. Shwachmann-Diamond Syndrom

Mutation bei SBDS

AR

Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie

 

16. X-chromosomale septische Granulomatose

gp 91 phox (CYBB)

XL

Keine O2--Bildung, Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich

17-19. Autosomal rezessive septische Granulomatosen

P22 phox (CYBA Elektronentransportprotein), p47 phox (NCF1-Adapterprotein), p67 phox (NCF2 aktivierendes Protein)

AR

Keine O2--Bildung

20. Neutrophilen Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase -Defekt

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase

XL

Hämolytische Anämie, gestörte O2--Bildung und Killing

21. Interleukin-12 und IL-23-Rezeptor Defekt

Störungen bei IL12Rβ1 und IL-23Rß1

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

22. Interleukin-12p40 Defekt

IL12p40

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

23. IFN-γ Rezeptor 1-Defekt

IFN-γ Rezeptor 1 (Zytokin-bindende Kette)

AR/AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ

24. IFN-γ Rezeptor 2-Defekt

IFN-γ Rezeptor 2 (Signalkette)

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-γ

25. STAT-1 Defekte

STAT-1**

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Viren, Mykobakterien und Salmonellen. Gestörtes IFN-α/β/γ-Signalling

 

STAT-1**

AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörtes IFN-γ-Signalling

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodan-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-Rg1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht.

* Anmerkung der Autoren: Bei ca. 2/3 der Fälle einer schweren angeborenen Neutropenie bestehen heterozygote Mutationen im Elastase 2-Gen .

** Transkriptionsfaktor, der über den IFNg-Rezeptor aktiviert wird

Tabelle 7: Defekte der innate immunity

Krankheit

Gendefekt

Vererbung

Merkmale

Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

NEMO

XR

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

IκBα

AD

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, T-Zell-Defekt, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK4)-Mangel

IRAK4

AR

Bakterielle Infektionen, Störung des TIR-IRAK-Signalweges

WHIM (Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen, Myelokathexis)-Syndrom

CXCR4

AD

Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPV-Infektionen

Epidermodysplasia verruciformis

EVER1, EVER2

AR

HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs

XR, X-linked recessive; NEMO, NF-kB essential modulator; AD, autosomal dominant inheritance; AR, autosomal recessive inheritance; NF-kB, Nuclear factor kB; IRAK4, IL-1 receptor-associated kinase 4; SDF-1, stromal-derived factor 1; EVER, epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll and IL-1 receptor;

HPV, human papilloma virus.

B*Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden.

Mit neuen Beschreibungen ist zu rechnen, die in zukünftigen Klassifikationen berücksichtigt werden müssen. Beispiele wurden genannt.

Literatur

Notarangelo L, Casanova JL, Conley ME, Chapel H, Fischer A, Puck J, Rosen F, Seger R, Geha R, for the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency diseases classification committee. Classification Committee Meeting in Budapest, 2005. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 677-87.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. V. Wahn

Klinik für Kinder und Jugendliche
Klinikum Uckermark
Auguststraße 23

16303 Schwedt/Oder

V. Wahn*, T. Niehues** und M. Weiß***

* Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie,Virchow-Klinikum, Berlin
** Pädiatrische Immunologie und Rheumatologie,Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und –Immunologie, Düsseldorf
*** Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Kliniken der Stadt Köln gGmbH, Köln

Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der IUIS publiziert (Übersicht siehe folgende Tabellen). In diesem Update werden die neuesten Änderungen dargestellt basierend auf der Arbeit von Geha et al. (2007).

Gegenüber 2006 ergeben sich folgende Änderungen:

Neue kombinierte Defekte:

  • Sp110-Defekt
  • Orai1-Defekt (CRAC-Kanal, früher NFAT-Translokationsdefekt)
  • CD3z-Defekt
  • Cernunnos-Defekt


Neuer B-Zell-Defekt

  • Igß (CD79b)-Defekt


Neue gut definierte Erkrankungen

  • Tyk2-Mangel (Hyper-IgE-Phänotyp)
  • STAT3-Mangel (Hyper-IgE-Phänotyp)


Neue Phagozytendefekte

  • HAX1-Defekt (= M. Kostmann)
  • Defekt des endosomalen Adaptorproteins p14


Neue Defekte der Innate immunity

  • TLR3-Defekt
  • UNC93B-Defekt
  • MyD88-Defekt


Neue Komplementdefekte

  • HAE Typ I bei homozygotem Mangel an C1-INH
  • HAE Typ III bei Männern mit erhöhtem Plasma-Östrogen

Tabelle 1. Übersicht Einteilung der Immundefekte nach IUIS Klassifikation (2007)

1. T- und B-Zell Immundefekte

2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

3. Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

4. Störungen der Immunregulation

5. Defekte der Phagozytenzahl und -funktion

6. Defekte der natürlichen Immunität (innate immunity)

7. Komplementdefekte

Autoinflammatorische Syndrome präsentieren sich klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit und sind daher an dieser Stelle nicht erwähnt.

Tabelle 2: Kombinierte Defekte

Bezeichnung 

Pathogenese/Gendefekt 

Vererbung

Besondere Merkmale 

1. SCID (T-B+)* 

(a) X-chromosomal (γc Defekt)

Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren

XL

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(b) Autosomal rezessiv(Jak3 Defekt)

Mutationen im Jak3-Gen

AR

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(c) IL-7Rα Defekt

Mutationen im IL7Rα-Gen

AR

Normale Anzahl an NK Zellen

(d) CD45 Defekt

Mutationen im CD45-Gen

AR

Normale Anzahl an γδ-T- Zellen

(e) CD3δ/CD3ε/CD3ζ Defekt 

Mutationen im CD3δ- oder CD3ε- oder CD3ζ Gen 

AR 

 Normale NK-Zellen

2. SCID (T-B-)* 

(a) RAG-1/RAG-2 Defekt

Mutationen im RAG1/2-Gen

AR

 

(b) DCLREIC (Artemis)-Defekt

Mutationen im Artemis-DNA-Rekombinase Reparatur Protein, defekte VDJ-Rekombination

AR

Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen

(c) Adenosindesaminase(ADA) Mangel

T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels

AR

 

(d) Retikuläre Dysgenesie

Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)

AR

Granulozytopenie Thrombozytopenie

3. Omenn Syndrom 

Missense- Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7Rα, in der common g-Kette (X-SCID), ADA, Artemis oder RMRP

AR

Erythrodermie

Eosinophilie, hohes IgE,

Hepatosplenomegalie

4. DNA Ligase IV 

Mutationen in der DNA Ligase IV : Defekte VDJ - Rekombination 

AR 

Radiosensitiv, Mikrozephalie, faziale Dystrophie

5. Cernunnos/XLF-Mangel 

Mutation bei Cernunnos

 

Mikrozephalie, intrauterine Wachstumsretardierung, Radiosensitivität

6. CD40-Ligand-Mangel (X-chromosomales Hyper IgM Syndrom) 

Mutationen im CD40-Ligand-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen 

XL

Neutropenie,

Thrombozytopenie,

hämolytische Anämie,

Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen

7. CD40 Mangel 

Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen 

AR

Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen 

8. Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel 

T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines Enzymmangels

AR

Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome

9. CD3γ Defekt 

Defekte bei CD3γ 

AR

 

10. CD8 Mangel 

Mutationen im CD8α Gen

AR

 

11. ZAP-70 Defekt 

Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen

AR

 

12. Defekt des CRAC-Kanals (Ca-Kanals) 

Mutation bei Orai-1, einer Komponente des Ca-Kanals

AR

Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie

13. MHC Klasse I Defekt 

Mutationen im TAP-1- oder TAP-2- oder TAPBP (Tapasin)-Gen

AR

CD4 normal, CD8 vermindert. Vaskulitis

14. MHC Klasse II Defekt 

Mutationen in Transkrip-tionsfaktorgenen für MHC Klasse-II Moleküle(CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK)

AR

CD4 normal oder vermindert

15. Winged Helix Nude (WHN) Defekt 

Mutationen im FOXN1 Gen, das für den Forkhead N1 Transkriptionsfaktor kodiert

AR

Alopezie, abnormes Thymusepithel (menschliche Nacktmaus)

16. CD25-Mangel 

Defekt der IL-2R α-Kette

AR

CD4 normal oder leicht vermindert

17. STAT5b-Mangel 

Defekt im STAT5b-Gen, Störung der Entwicklung von γ/δ-Zellen, regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte T-Zell-Proliferation

AR

STH-refraktärer Minderwuchs, Dysmorphie, Ekzem, LIP

SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomale Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Ra, IL-7 Rezeptor a; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killer Zellen; dATP, Desoxyadenosin Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.

*Atypische Fälle von SCID können bei sog. hypomorphen somatischen Mutationen oder bei Vorhandensein angeborener GvHD maternale T-Zellen haben.

Tabelle 3: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Bezeichnung 

Pathogenese/ Gendefekt 

Konstellation der Immunglobuline 

Vererbung

Besondere Merkmale 

1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen 

a) X-chromosomale Agamma- globulinämie

Mutationen im btk-Gen

Alle Isotypen erniedrigt

XL

Schwere bakterielle Infektionen

b) µ- Schwerketten- Mangel

Mutationen bei der µ-Schwerkette

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

c) λ5-Mangel

Mutationen bei λ5

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

d) Igα-Mangel

Mutationen bei Igα

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

e) Igβ-Mangel

Mutationen bei Igβ

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen

f) BLNK-Mangel

Mutationen bei BLNK

Alle Isotypen erniedrigt

 

Schwere bakterielle Infektionen

g) Good-Syndrom

Unbekannt

Alle Isotypen erniedrigt

Sporadisch

Infektionen, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen

h) Myelodysplasie

Einzelfälle mit Monosomie 7, Trisomie 8 oder Dyskeratosis congenita

Alle Isotypen erniedrigt

Variabel

Infektionen, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen

2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl variabel 

CVID*

Alterationen bei TACI, BAFFR, Msh5 fungieren als relevante Polymorphismen

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

Variabel, 10% mit pos. Familien- anamnese

Infektionen, autoimmune, granulomatöse und lymphoproliferative Komplikationen

a) ICOS-Mangel

Mutationen bei ICOS

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Schwere bakterielle Infektionen

b) CD19-Mangel

Mutationen bei CD19

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Schwere bakterielle Infektionen

c) X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom

Mutationen im SH2D1A-Gen

Alle Isotypen können vermindert sein

XL

Einige Patienten haben Antikörpermangel, die meisten eine fulminante EBV-Infektion oder ein Lymphom

3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM 

a) CD40-Ligand-Mangel

Mutationen im CD40L, = CD154

IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht

XL

Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität

b) CD40 Mangel

Mutationen bei CD40

IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht

AR

Opportunistische Infektionen, Neutropenie

c) AID-Mangel(Activation- induced Cytidin deaminase)

Mutationen im AID-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

d) UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase)

Mutationen im UNG-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen 

a) Defekt der schweren Immunglobulinkette

Chromosomaler Defekt bei 14q32

IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden und in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden

AR

Nicht immer symptomatisch

b) κ-Ketten-Defekt

Punktmutationen bei Chromosom 2p11 bei einigen Patienten

Ig(k) erniedrigt: Antikörper-Reaktion normal oder erniedrigt

AR

Teilweise asymptomatisch

c) IgG-Subklassendefekte

Unbekannt

Verminderung einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Rezidivierende Infektionen

d) IgA- plus IgG-Subklassenmangel

Unbekannt

Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Teilweise asymptomatisch

e) Selektiver IgA-Mangel

Sehr wenige mit TACI-Mutation

IgA stark vermindert oder fehlend

Variabel

Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent

5. Antikörpermangel mit normalen Immunglobulinen und B-Zellen 

Unbekannt

Normal

Unbekannt

Selektive Unfähigkeit zur Bildung von Polysaccharid- Antikörpern

6. Transitorische Hypogammaglobulin- ämie des Säuglings 

Differenzierungs- defekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion

IgG und IgA erniedrigt

Unbekannt

Häufig in Familien mit anderen Immundefekten

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N-Glykosylase; Ig(k)= Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen.

Tabelle 4: Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

Bezeichnung 

Genetischer Defekt 

Vererbung

Besondere Merkmale 

1. Wiskott-Aldrich Syndrom 

Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft

XL

Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Selten X-chromosomale Neutropenie

2. DNA-Reparatur-Defekte 

     

a) Ataxia teleangiectacia (Louis-Bar-Syndrom 

Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität

AR

Ataxie; Teleangiektasien; Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität.

(b) Ataxia ähnliches Syndrom 

Mutationen im Mre 11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym)

AR

Mäßig ausgeprägte Ataxie,radiosensitiv

(c) Nijmegen breakage syndrome 

Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und DNA Reparatur

AR

Mikrozephalie, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität

(d) Bloom Syndrome 

Mutationen in der Helicase

AR

 Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien

3. Thymusdefekte:

DiGeorge-Anomalie

Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, Mutation beim Transkriptionsfaktor TBX1

De novo Defekt oder AD

Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; partielle Monosomie von 22q11-pter oder 10p bei einigen Patienten

4. Immunoossäre Dysplasien 

     

a) Knorpel-Haar-Hypoplasie

Mutation bei RMRP

AR

Kurzgliedriger Zwergwuchs, Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie, Erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen

(b) Schimke-Syndrom

Mutation bei SMARCALI

AR

Minderwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie

5. Hyper-IgE-Syndrome 

     

a) Hiob-Syndrom

Mutationen bei STAT3

AD

Candidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatocelen, typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien, Hypermobilität

b) AR HIES

Mutationen bei Tyk2

AR

Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, keine skeletalen Auffälligkeiten,

c) AR HIES mit Virusinfektionen und ZNS-Vaskulitis/Blutung

Unbekannt

 

Anfälligkeit gegenüber Bakterien, Viren und Pilzen. Vaskulitis. ZNS-Blutung, keine skeletalen Auffälligkeiten,

6. Chronisch-mukokutane Candidiasis 

Unbekannt

AR, AD, sporadisch

Chronisch-mukokutane Candidiasis, gestörte zelluläre Immunität gegenüber Candida, Autoimmunität, keine Ektodermaldysplasie

7. Immundefekt mit venookklusiver Erkrankung der Leber 

Mutation bei SP110

AR

Venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, PCP, Thrombopenie

8. Hoyerall-Hreidarsson-Syndrom

Mutationen beim Dyskerin

XL

I.u. Minderwuchs, Mikrozephalie, Panzytopenie, Reduktion von NK-Zellen und -Funktion

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK= Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCALI = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit

Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation

1. Immundefekte mit Hypopigmentierung 

(a) Chediak-Higashi Syndrom

Defekt im LYST –Gen, gestörter lysosomaler Transport

AR

Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase

(b) Griscelli Syndrom Typ 2

Defekt im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase in sekretorischen Vesikeln

AR

Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen

c) Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2

Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex

AR

Partieller Albinismus, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung

2. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose 

     

(a) Perforinmangel 

Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

(b) Munc 13-D Defekt 

Mutation im MUNC 13-D-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

(c) Syntaxin 11 Defekt

Mutation im STX11-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

3. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom 

     

a) XLP1

Defekt bei SH2D1A, einem Adapterprotein zur Regulation intrazellulärer Signale

XL

Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome.

b) XLP2

Defekt bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose

XL

Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome. Hämophagozytose

4. Syndrome mit Autoimmunität 

     

a. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS) 

   

 Nur teilweise als «Immundefekt» anzusehen

(i) CD95-Mangel

Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor

AD, selten schwere Fälle AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

(ii) CD95-Ligand-Mangel

Mutationen im TNFSF6, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, Lupus, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

(iii) Caspase 10-Defekt

Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg)

AR

Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, Autoimmunität, gestörte Apoptose

(iv) Caspase 8-Defekt

Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg)

AD

Lymphadenopathie, Splenomegalie, gestörte Lymphozyten-Apoptose und Aktivierung, rezidivierende bakterielle und virale Infekte

(v) Aktivierender N-Ras Defekt

Defekt bei einem NRas kodierenden GTP-bindenden Protein mit Signalfunktion

AD

Lymphadenopathie, Splenomegalie, Leukämie, Lymphom, gestörte Lymphozyten-Apoptose nach IL-2 Entzug

b) APECED = Autoimmunpolyendokrinopathie mit Candidiasis und ektodermaler Dystrophie

Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von „Selbst“-Toleranz im Thymus

AR

Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahn- und Schmelzhypoplasie

c) IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal

Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen

XL

Autoimmundiarrhoe, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen

NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3.

Tabelle 6: Defekte der Granulozyten und Makrophagen

Krankheit 

Gendefekt 

Vererbung

Merkmale 

1-3. Schwere angeborene Neutropenien

Bei einigen Patienten ELA2-Defekt*, Fehltransport der Elastase

AD 

 Gestörte myeloide Differenzierung, Subgruppe mit Myelodysplasie

 

Mutation bei GFI1, gestörte Repression der Elastase

AD 

Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie

 

Mutation im GCSF-Rezeptor

AD 

 Gestörte myeloide Differenzierung, refraktär gegenüber G-CSF

4. Kostmann-Syndrom

HAX-1: Kontrolle der Apoptose

AR

Gestörte myeloide Differenzierung

5. Zyklische Neutropenie

Elastase 2

AD

Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten

6. X-chromosomale Neutropenie

Mutation im WASP-Gen: Verlust der Autoinhibition)

XL

Monozytopenie

7. P14 Mangel

Mutationen bei MAPBPIP, dem endosomalen Adapterprotein 14

AR

Partieller Albinismus, Hypogammaglobulinämie, CD8-Zytotoxizität vermindert, Minderwuchs

8. Leukozyten Adhäsionsdefekt 1

Mutation bei INTG2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95

AR

Verspäteter Abfall des Nabels, chronische Hautulzera, Peridontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität

9. Leukozyten Adhäsionsdefekt 2

GDP-Fucose-Transporter

AR

Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh)

10. Leukozyten Adhäsionsdefekt 3

Mutation im Cal DAG-GEF1. Gestörte Rap1-Aktivierung der Integrine

AR

Wie LAD1 + Blutungsneigung

11. Rac-2-Defekt

Mutation der GTPase RAC-2, keine Regulation des Aktinskeletts

AD

Verzögerte Wundheilung, Leukozytose

12. β-Aktin-Defekt

Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin)

AD

Mentale Retardierung, Minderwuchs

13. Lokalisierte juvenile Peridontitis

Mutation bei FPR1 (Chemokin-Rezeptor)

AR

Peridontitis, gestörte Chemotaxis

14. Papillion-Lefevre Syndrome

Störung im CTSC-Gen: Störung der Kathepsin-Aktvierung von Serinproteasen

AR

Peridontitis, palmo-plantare Hyperkeratose

15. Spezifischer Granulamangel

CCAAT/Enhancer-bindendes Protein η myeloider Transkriptionsfaktor

AR

Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen

16. Shwachmann-Diamond Syndrom

Mutation bei SBDS

AR

Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie

17. X-chromosomale septische Granulomatose

gp 91 phox (CYBB), macht Elektronentransport

XL

Keine O2-Bildung, Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich

18-20. Autosomal rezessive septische Granulomatosen

P22 phox (CYBA Elektronentransportprotein), p47 phox (NCF1-Adapterprotein), p67 phox (NCF2 aktivierendes Protein)

AR

Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing

21. Neutrophilen Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase -Defekt

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase

XL

Hämolytische Anämie, gestörte O2--Bildung und Killing

22. Interleukin-12 und IL-23-Rezeptor Defekt

Störungen bei IL12Rβ1 und IL-23Rß1

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

23. Interleukin-12p40 Defekt

IL12p40

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

24. IFN-γ Rezeptor 1-Defekt

IFN-γ Rezeptor 1 (Zytokin-bindende Kette)

AR/AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ

25. IFN-γ Rezeptor 2-Defekt

IFN-γ Rezeptor 2 (Signalkette)

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-γ

26. STAT-1 Defekte

STAT-1*

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Viren, Mykobakterien und Salmonellen. Gestörtes IFN-α/β/γ-Signalling

 

STAT-1**

AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörtes IFN-γ-Signalling

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodan-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-R

Tabelle 7: Defekte der innate immunity

Krankheit 

Gendefekt 

Vererbung

Merkmale 

Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

NEMO

XR 

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

IκBαa, gain-of-function Mutation bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung

AD

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, T-Zell-Defekt, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK4)-Mangel

IRAK4

AR

Bakterielle Infektionen, Störung des TIR-IRAK-Signalweges

WHIM (Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen, Myelokathexis)-Syndrom

CXCR4, Rezeptor für CXCL12

AD

Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung.

Epidermodysplasia verruciformis

EVER1, EVER2

AR

HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs

Herpes simplex Enzephalitis

UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AR

HSV Meningoenzephalitis

Herpes simplex Enzephalitis

TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AD

HSV Meningoenzephalitis

XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-kB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-kB, Nukleärer Faktor kB; IRAK4, IL-1 Rezeptor-assoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor;

HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden.

Tabelle 8: Komplementdefekte

Lfd. Nr. 

Defekt 

Vererbung 

Chromosomale

Wichtigste klinische Symptome 

1

C1q

AR

1

SLE-ähnlich, Infektionen

2

C1r*

AR

12

SLE-ähnlich, Infektionen

3

C4

AR

6

SLE-ähnlich, Infektionen

4

C2**

AR

6

SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis

5

C3

AR

19

Rezidivierende eitrige Infektionen

6

C5

AR

9

Neisseria-Infektionen, SLE

7

C6

AR

5

Neisseria-Infektionen, SLE

8

C7

AR

 

Neisseria-Infektionen, SLE, Vaskulitis

9

C8α***

AR

1

Neisseria-Infektionen, SLE

10

C8β

AR

1

Neisseria-Infektionen, SLE

11

C9

AR

5

Neisseria-Infektionen

12a

C1-Inhibitor Homozygotie

AR

11

Milde Form des hereditären Angiödems

12b#

C1-Inhibitor Heterozygotie

 

11

Hereditäres Angioödem

i)

Typ I = Antigenmangel

AD

 

Hereditäres Angioödem

ii)

Typ II = Dysfunktion

AD

 

Hereditäres Angioödem

iii)

‚estrogen-dependent’ (Typ III); Antigen und in vitro-Funktion normal. Zuordnung zu Komplementdefekten nur aus klinischer Sicht.

   

Hereditäres Angioödem, bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss

13

Faktor I

AR

4

Rezidivierende bakterielle Infektionen

14

C4-bindendes Protein

AD?

1q32

Atypischer M. Behçet, Angioödem

15a

Faktor H (Homozygotie)

AR

1

Rezidivierende bakterielle InfektionenMPGN IIAtypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

15b

Faktor H (Heterozygotie

   

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

16

Faktor D

AR

19

Neisseria-Infektionen

17

Properdin

X-chr.

X

Neisseria-Infektionen

18

MBL-Mangel

AR

10q21-23

Eitrige Infektionen (v.a. bis zum 2. Lebensjahr)

19

MASP2-Mangel

AR

3q27-28

Pneumokokken Pneumonie und Pneumokokken Sepsis (unter Prednisolon-Therapie); die eigentliche klinische Erscheinungsform des MASP-2 Defekts ist vorerst unklar

MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II

* Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).

** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B

*** der C8a-Mangel geht obligat mit einem C8g-Mangel einher, da die g-Kette normalerweise kovalent an die a-Kette gebunden wird. Das g-Gen selbst ist intakt.

# Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden. Diese Form wurde auch als HAE Typ III bezeichnet, was aber zu Missverständnissen führen kann, da bei dieser Form kein C1-INH Mangel vorliegt. Die bessere Namensgebung, die sich langsam durchsetzt ist „estrogen-dependent hereditary angioedema“. Es könen zwei Formen unterschieden werden: eine mit nachweisbaren Mutationen im Faktor XII Gen und eine ohne möglichen Nachweis. Bis auf einen Fall sind nur Frauen mit FXII Mutationen bekannt. Bei der Form ohne nachweisbare Mutation des FXII Gens ist der Anteil der Männer höher.

Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten.

Literatur

Geha RS, Notarangelo LD, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Fischer A, Hammarström L, Nonoyama S, Ochs HD, Puck JM, Roifman C, Seger R, Wedgwood J International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. Primary immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120: 776-794

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. V. Wahn

Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie
Virchow-Klinikum
Augustenburger Platz 1

13353 Berlin

T. Niehues*, M. Weiß** und V. Wahn*

* Univ.-Kinderklinik Düsseldorf
** Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Köln
*** Klinik für Kinder und Jugendliche, Klinikum Uckermark Schwedt/ Oder

Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der WHO publiziert (Übersicht siehe folgende Tabellen). Das letzte Treffen der WHO Expertengruppe wurde 2004 in Sintra/Portugal abgehalten. Eine Zusammenfassung der Klassifikation von 2003 hatten wir kürzlich ausführlich dargestellt. In diesem Update werden die neuesten Änderungen dargestellt basierend auf der Arbeit von Notarangelo et al. (2004).

Neu molekulargenetisch definierte Erkrankungen wurden in die bereits bestehende Klassifikation mit aufgenommen. Autoimmunproliferative Syndrome und Defekte der natürlichen Immunität (defects of innate immunity: Anhidrotische ektodermale Dysplasie; Defekt der IL1-Rezeptor assoziierten Kinase 4 (IRAK-4); Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen, Myelokathexis = WHIM Syndrom; Epidermolysis verruciformis, Defekte des Mannose-bindenden Proteins MBP und der MBP-assoziierten Protease 2 (MASP2)) sind nun gesondert aufgeführt (siehe geänderte Tabelle 1). Darüber hinaus erfolgte der Einschluß von genetisch definierten autoinflammatorischen Syndromen (Familiäres Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom etc.). Daraus ergibt sich folgende Klassifikation:

Geänderte Tabelle 1. Übersicht Einteilung der Immundefekte nach WHO Klassifikation (2003)

1. T- und B-Zell Immundefekte

2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

3. Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

4. Immundefekte mit Immundysregulation und Immundefekte mit lymphoproliferativer Erkrankung

5. Defekte der Phagozytenzahl und -funktion

6. Defekte der natürlichen Immunität (defects in innate immunity)

7. Autoinflammatorische Syndrome

8. Komplementdefekte

 

Im Detail wurden im Vergleich zur alten Darstellung der Klassifikation folgende Veränderungen vorgenommen:

1. DNA ligase IV- und CD3d-Defekt als Ursache für SCID (geänderte Tabelle 2);

2. UNG Defekt als Ursache für das Hyper-IgM Syndrom und ICOS-Defekt als Ursache für CVID (geänderte Tabelle 3);

3. Helicase Defekt als Ursache für Bloom-Syndrom (geänderte Tabelle 4);

4. Einschluß von Defekten der Immunregulation (neue Tabelle 5);

5. Einschluß von neu identifizierten Phagozytendefekten (Tabelle 6 = geänderte, alte Tabelle 5)

Geänderte Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte

Bezeichnung

Pathogenese/Gendefekt

Vererbung

Besondere Merkmale

1. SCID (T-B+)

(a) X-chromosomal (γc Defekt)

Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren

XL

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(b) Autosomal rezessiv(Jak3 Defekt)

Mutationen im Jak3-Gen

AR

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(c) IL-7R Defekt

Mutationen im IL7Rα-Gen

AR

Normale Anzahl an NK Zellen

(d) CD45 Defekt

Mutationen im CD45-Gen

AR

Normale Anzahl an γδ-T- Zellen

(e) CD3 d Defekt

Mutationen im CD3δ-Gen

AR

 

2. SCID (T-B-)

(a) RAG-1/RAG-2 Defekt

Mutationen im RAG1/2-Gen

AR

 

(b) Artemis-Defekt

Mutationen im Artemis-Gen
Defekte VDJ-Rekombination

AR

Erhöhte Sensibilität gegenüber ionisierenden Strahlen

(c) Adenosindesaminase(ADA) Mangel

T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels

AR

 

(d) Retikuläre Dysgenesie

Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)

AR

Granulozytopenie Thrombozytopenie

3. Omenn Syndrom

Missense- Mutationen im RAG1/2-Gen

AR

Erythrodermie

Eosinophilie

Hepatosplenomegalie

4. DNA Ligase IV

DNA Ligase IV : Gestörte NHEJ DNA Reparatur

AR

Mikrozephalie, faziale Dystrophie, Strahlungssensitivität

5. X-chromosomales Hyper IgM Syndrom

Mutationen im CD40-Ligand-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

XL

Neutropenie,

Thrombozytopenie,

hämolytische Anämie,

Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen

6. CD40 Mangel

Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

AR

Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen

7. Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel

T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines Enzymmangels

AR

Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome

8. MHC Klasse II Defekt

Mutationen in Transkrip-tionsfaktorgenen(CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK) für MHC Klasse-II Moleküle

AR

 

9. CD3γ oder CD3ε Defekt

Defekte Transkription der CD3γ oder CD3ε Kette

AR

 

10. CD8 Mangel

Mutationen im CD8α Gen

AR

 

11. ZAP-70 Defekt

Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen

AR

 

12. TAP-1 Defekt

Mutationen im TAP-1-Gen

AR

MHC Klasse I Defekt

13. TAP-2 Defekt

Mutationen im TAP-2-Gen

AR

MHC Klasse I Defekt

14. Winged Helix Nude (WHN) Defekt

Mutationen im WHN Gen, das für Transkriptionsfaktor WHN kodiert

AR

Alopezie, abnormales Thymusepithel

 

Geänderte Tabelle 3: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Bezeichnung

Pathogenese/ Gendefekt

Konstellation der Immun-globuline

Vererbung

Besondere Merkmale

1. X-chromosomale Agamma- globulinämie

Mutationen im btk-Gen

Alle Isotypen erniedrigt

XL

Schwere bakterielle Infektionen

2. Autosomal rezessive Agamma- globulinämie

Mutationen in μ , Igα-, λ5, BLNK- oder LRRC8- Genen

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

3. Defekt der schweren Immun-globulinkette

Chromosomaler Defekt bei 14q32

IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden und in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden

AR

Nicht immer sympto-

matisch

4. κ-Ketten-Defekt

Punktmutationen bei Chromosom 2p11 bei einigen Patienten

Ig(k) erniedrigt: Antikörper- Reaktion normal oder erniedrigt

AR

 

5. AID-Mangel (Activation- induced Cytidin deaminase)

Mutationen im AID-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

6. UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase)

Mutationen im UNG-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

7. ICOS-Mangel (inducible costimulator)

Mutationen im ICOS-Gen

Alle Isotypen erniedrigt

 

Rezidivierende bakterielle Infektionen

8. Common variable immunodeficiency

Variabel; unbestimmt

Erniedrigung in IgG und IgA, ± IgM

Variabel

Viele klinisch unterschiedliche Phänotypen*

9. Selektiver Mangel bestimmter Immunglobulin-Isotypen

(a) IgG Subklassen Defekt

Defekte der Isotypen- differenzierung

Erniedrigung eines oder mehrerer IgG Isotypen

 

Nicht immer sympto-

matisch

(b) IgA Mangel

Defekte Differenzierung in IgA positive B- Zellen

Erniedrigung von IgA1 und IgA2

Variabel

Autoimmun- und allergische Erkrankungen

10. Antikörpermangel mit normalen oder erhöhten Immunglobulinen

Unbekannt

Normal

Unbe- kannt

Selektive Unfähigkeit zur Bildung von Poly -saccharid -Antikörpern

11. Transitorische Hypogammaglobulin -ämie des Säuglings

Differenzierungs- defekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion

IgG und IgAerniedrigt

Unbe- kannt

Häufig in Familien mit anderen Immun-defekten

Abkürzungen: Ig(k)= Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv
* wahrscheinlich Gruppe verschiedener Erkrankungen mit unterschiedlicher Pathogenese

Geänderte Tabelle 4: Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

Bezeichnung

Genetischer Defekt

Vererbung

Besondere Merkmale

1. Wiskott-Aldrich Syndrom

Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft

XL

Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen

2.(a) Ataxia teleangiektasia(Louis-Bar-Syndrom

Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität

AR

Ataxie; Teleangiektasien; erhöhtes alpha 1- Fetoprotein; Lymphoretikuläre und andere Malignome; erhöhte Sensibilität gegenüber ionisierenden Strahlen

(b) Ataxia ähnliches Syndrom

Mutationen im Mre 11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym)

AR

Mäßig ausgeprägte Ataxie,stark erhöhte Sensibilität gegenüber Röntgenstrahlen

(c) Nijmegen breakage syndrome

Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und DNA Reparatur

AR

Mikrozephalie, Lymphome; erhöhte Sensibilität gegenüber ionisierenden Strahlen; chromosomale Instabilität

(d) Artemis Defekt

Mutation im Artemis-Gen

AR

Strahlungs-Sensitivität

(e) DNA ligase IV

Mutation in DNA-Ligase IV: Gestörte NHEJ DNA Reparatur

AR

Mikrozephalie, faziale Dystrophie, Strahlungssensitivität

(f) Bloom Syndrome

Mutationen in der Helicase

AR

 

3. Thymusdefekte

 

(a) DiGeorge Anomalie

Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft

De novo Defekt oder AD

Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; partielle Monosomie von 22q11-pter oder 10p bei einigen Patienten

(b) WHN-Mangel (Winged helix nude)

Mutationen im WHN-Gen

AR

Alopezie, abnormes Thymusepithel

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; NK= Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus

Neue Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation

1. Immundefekt mit Albinismus

(a) Chediak-Higashi Syndrom

Defekt im Lyst -Gen

AR

Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen

(b) Griscelli Syndrom

Defekt im Myosin 5a- Gen

AR

Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen

2. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose

Mutationen im Perforin-Gen

AR

Erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

(a) Perforinmangel

Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen

AR

Erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

(b) Munc Defekt

Mutation im MUNC13-4

AR

Erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

3. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom

Defekt im SAP-Gen

XL

Klinische und immunologische Manifestationen, verursacht durch EBV Infektion; Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome

4. Syndrome mit Autoimmunität

     

a. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome

     

Typ 1a : CD95-Mangel

Mutationen im TNFRSF6

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko

Typ 1b : CD95-Ligand-Mangel

Mutationen im TNFSF6

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, Lupus, gestörte Apoptose

Typ 2a: Caspase 10-Defekt

Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg)

AR

Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, Autoimmunität, gestörte Apoptose

Typ 2b: Caspase 8-Defekt

Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen Signalweg)

AR

Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, gestörte Apoptose, rezidivierende bakterielle und virale Infekte

 

Neue Tabelle 6 (Geänderte alte Tabelle 5): Defekte der Granulozyten und Makrophagen

Krankheit

Gendefekt

Vererbung

Merkmale

Schwere angeborene Neutropenie (Kostmann-Syndrom)

Elastase 2*

AD

 

Zyklische Neutropenie

Elastase 2

AD

Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten

X-chromosomale Neutropenie

WASP

AD

 

Leukozyten Adhäsionsdefekt 1

Beta Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95

AR

Verspäteter Abfall des Nabels, chronische Hautulzera, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität

Leukozyten Adhäsionsdefekt 2

GDP-Fucose-Transporter

AR

Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, Entwicklungsverzögerung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe

Leukozyten Adhäsionsdefekt 3

Gestörte Rap1-Aktivierung der Integrine

AR

Wie LAD1 + Blutungsneigung

Rac-2 Defekt

GTPase Rac-2

AD

Verzögerte Wundheilung, Leukozytose

β-Aktin-Defekt

Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin)

AD

Mentale Retardierung, Minderwuchs

Lokalisierte juvenile Parodontitis

Formylpeptid-Rezeptor

AR

Paradontitis

Papillion-Lefevre Syndrome

Störung im CTSC-Gen: Störung der Kathepsin-Aktvierung von Serinproteasen

AR

 

Spezifischer Granulamangel

CCAAT/Enhancer-bindendes Protein e

AR

Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen

Shwachmann-Diamond Syndrom

Mutation bei SBDS

AR

Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie,

Septische Granulomatose

(a) X-chromosomal

gp 91 phox

XL

Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich

(b) autosomal rezessiv

P22 phox, p47 phox, p67 phox

AR

 

Neutrophilen Glukose -6-Phosphat -Dehydrogenase -Defekt

Glukose -6- Phosphat -Dehydrogenase

XL

Hämolytische Anämie

Myeloperoxidase Defekt

Myeloperoxidase

AR

Dieser Defekt kann bei symptomlosen Probanden gefunden werden

Interleukin-12 und IL-23-Rezeptor Defekt

Störungen bei IL12Rβ1 und IL-23Rβ1

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

Interleukin-12p40 Defekt

IL12p40

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

(a) IFN-γ Rezeptor Defekte

IFN-γ Rezeptor 1 (Zytokin-bindende Kette), IFN-γ Rezeptor 2 (Signalkette)

AR/AD
AR

Erhöhte Empfänglichkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

(b) STAT-1 Defekte (2 Formen)

STAT-1**

AR
AD

 Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Viren, Mykobakterien und Salmonellen. T.w. auch gestörtes IFN-α/β-Signalling

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon

* Anmerkung der Autoren: Bei ca. 2/3 der Fälle einer schweren angeborenen Neutropenie bestehen heterozygote Mutationen im Elastase 2-Gen . Kürzlich wurden bei Patienten mit Neutropenie, aber ohne Elastase 2-Mutationen, Mutationen im Proto-Onkogen GFI 1 als Ursache der Neutropenie beschrieben

** Transkriptionsfaktor, der über den IFNg-Rezeptor aktiviert wird

Jedes Jahr werden im Bereich der Immundefektklassifikation zahlreichen Änderungen notwendig. Dies ist Ausdruck des schnellen Fortschritt im Bereich der molekularen Immunologie. Einen wesentlichen Anteil bei der Entdeckung neuer Immundefekte hat die immunologische Charakterisierung von Mäusen, bei denen gezielt genetische Veränderungen induziert werden, sogenannte Knock-Out Mäuse. Eine Übersicht von Knock-out Mäusen mit Immundefekten findet sich unter http://immunology.tch.harvard.edu/. In den zukünftigen Jahren ist mit der Entdeckung faszinierender neuer Immundefekte und einer verbesserten Diagnose und Therapie primärer Immundefekte zu rechnen.

Literatur

Notarangelo L, Casanova JL, Fischer A, Puck J, Rosen F, Seger R, Geha R; International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency diseases classification committee. Primary immunodeficiency diseases: an update. J Allergy Clin Immunol. 2004 Sep;114(3):677-87.

Korrespondenzadresse

PD Dr. T. Niehues

Univ.-Kinderklinik Düsseldorf

Moorenstr. 5

D-40225 Düsseldorf