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X-CHROMOSOMALE LYMPHOPROLIFERATIVE ERKRANKUNG (XLP)


S. Ehl*, V. Schuster**

* Univ.-Kinderklinik Freiburg
** Univ.-Kinderklinik Leipzig

Definition

Die X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (McKusick 308240; Synonyma: Duncan´s disease, "Purtilo-Syndrom", X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom) ist ein seltener Immundefekt mit ausgesprochen variablem Phänotyp. Charakteristisch ist die Manifestation im Kleinkindesalter als schwerste, häufig letal verlaufende akute infektiöse Mononukleose [3,5,7,8]. Bei älteren Kindern und Erwachsenen manifestiert sich die Erkrankung hingegen öfter als sekundärer Antikörpermangel im Sinne einer CVID (für: common variable immunodeficiency disease) oder durch das Auftreten von malignen Lymphomen (Tabelle 1) [3,7-9].

Molekulare Ursache der Störung

XLP wird durch Mutationen in einem Gen auf Xq25 verursacht, welches einzig für ein einzelne SH2-Domäne kodiert (derzeit übliche Bezeichnungen: SH2D1A für "SH2 domain protein 1A" oder SAP für "SLAM-associated protein") [1,2,8,10]. Bisher sind mehr als 30 verschiedene Mutationen im SH2D1A-Gen bekannt. Es besteht keine Korrelation zwischen dem Genotyp und dem Phänotyp. Dies heißt einerseits, dass dem gleichen Phänotypen unterschiedliche Mutationen zugrunde liegen können. Andererseits können in betroffenen Familien trotz identischer Mutation bei den einzelnen Patienten ganz unterschiedliche klinische Phänotypen auftreten (Tabelle 1) [1,2,8,10]. Welche genetischen und exogenen Modifikatoren für diese phänotypische Variabilität verantwortlich sind, ist unklar.

Pathogenese

Nach derzeitigem Wissen fungiert SH2D1A als eine Art "Adaptorprotein" bei der Signaltransduktion durch die Rezeptoren SLAM (für: "Signalling lymphocyte activation molecule", CD150), 2B4 (NK-Zell-aktivierender Rezeptor, CD244) sowie weitere Rezeptoren aus der gleichen Familie (Abb. 1) [8,11]. Diese Rezeptoren haben eine Bedeutung für die Interaktion von B- und T-Zellen, die Begrenzung der T-Zell-Aktivierung und Expansion und die Aktivierung von NK-Zellen. Warum ausgerechnet Infektionen mit EBV zur klinischen Manifestation der Erkrankung führen, ist noch ungeklärt.

Abb. 1. Interaktionen des bei XLP defizienten Proteins SH2D1A mit verschiedenen Zellrezeptoren

Die Bindung von SH2D1A an die zytoplasmatische Domäne der Zellrezeptoren 2B4 (CD244), SLAM (CD150) oder CD84 verhindert deren Interaktion mit SHP-2 (für: SH2-domain-bearing tyrosine phosphatase-2) (rechts). Fehlt SH2D1A (wie im Fall von XLP), kann SHP-2 direkt an die oben genannten Rezeptoren binden (links). Es wird vermutet, dass SH2D1A physiologischerweise die Immunreaktion nach Aktivierung der oben genannten Zellrezeptoren „moduliert“. (Abbildung adaptiert nachTangye et al. [11]), Fig. 4, mit Genehmigung von Elsevier Science Ltd. (Academic Press Ltd, London), UK; Abbildung freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Dr. Stuart Tangye] (Film)

Klinisches Bild

Vor einer EBV-Infektion sind Knaben mit defektem XLP-Gen klinisch und immunologisch weitgehend unauffällig [3,8,10]. Nach einer EBV-Primärinfektion im Kleinkindesalter, kommt es häufig zu einer schwersten Mononukleose, andere Manifestationsformen (sekundärer Antikörpermangel, Lymphome) treten meist erst später auf (Tabelle 1).

1.Fulminante akute infektiöse Mononukleose

Im Gegensatz zu immungesunden Kindern, bei denen eine EBV-Primärinfektion meist subklinisch oder mild verläuft, kommt es bei Knaben mit XLP nach EBV-Infektion in ca 60% zum Vollbild einer schwersten akuten infektiösen Mononukleose. Das mittlere Manifestationsalter liegt bei 2,5 Jahren, die mittlere Überlebenszeit nach Beginn der Symptome beträgt ca. 32 Tage. Die Letalität liegt bei über 90% [3,5,7,8].

Bei 90% der betroffenen Knaben mit dieser Verlaufsform findet sich ein EBV-assoziiertes Hämophagozytose-Syndrom (EBVAHS) [5].

2.Hypo- und Dysgammaglobulinämie

Bis zu 30% aller Knaben mit XLP entwickeln einen sekundären Antikörpermangel (Serum-IgG erniedrigt; IgM erniedrigt oder erhöht), nicht selten in direktem Anschluss an eine schwere EBV-Infektion (Tabelle 1) [3,8-10]. Der klinische Phänotyp ähnelt dem einer CVID-Erkrankung, häufig vom lymphoproliferativen Typ. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 7 – 9 Jahren.

3.Maligne Lymphome

Maligne Lymphome treten bei ca. 30% aller XLP Patienten auf, oft in Kombination mit einer Dysgammaglobulinämie und/oder einer fulminanten infektiösen Mononukleose. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 4-6 Jahren [3,4,8-10]. Die meisten Lymphome sind extranodal in der Ileozökalregion (75%) lokalisiert. Andere Lokalisationen sind ZNS, Leber und Nieren. In über 90% handelt es sich bei den Tumoren um B-Zell Lymphome (meist vom Burkitt-Typ) [4]. Rezidivierende B-Zell Lymphome sind auch bei EBV-negativen XLP Patienten beschrieben [2,7].

4.Seltene Manifestationen

Bis zu 3% der Patienten entwickeln seltene Komplikationen wie z.B. eine nekrotisierende lymphoide Vaskulitis oder eine lymphoide Granulomatose der Lungen oder des ZNS [7].

Diagnosestellung

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus Anamnese, insbesondere Familienanamnese, und dem klinische Befund im Sinne der beschriebenen klinischen Manifestationen (Tabelle 1 und 2). Sinnvolle Diagnostik bei V.a. XLP umfasst virologische, immunologische und molekulargenetische Untersuchungen. Serologisch charakteristisch ist das Fehlen von anti-EBNA-1 Antikörpern nach abgelaufener EBV-Infektion bei variabler Konstellation anderer EBV-spezifischer Antikörper. In seltenen Fälle bleibt die Antikörperbildung gegen EBV auch komplett aus. Die EBV-Viruslast ist nicht außergewöhnlich hoch – es handelt sich nicht um eine unkontrollierte EBV-Infektion, sondern um eine pathologische unkontrollierte Immunreaktion, die durch EBV ausgelöst wird. Immunologisch findet man meist hochaktive CD8+ T-Zellen und eine erniedrigte CD4/CD8 Ratio. Charakteristisch ist eine fehlende NK-Zell-Zytotoxizität bei häufig auch numerisch verminderten NK-Zellen [8]. Gesichert werden kann die Diagnose durch den Nachweis einer Mutation im SH2D1A-Gen [1,2,10] oder durch den fehlenden Nachweis des SH2D1A-Proteins in Lymphozyten des Patienten (Tabelle 2).

Therapie und Prophylaxe

Der Einsatz von Aciclovir, IFN-α oder -γ oder Immunglobulinen bei XLP-Patienten mit fulminanter Mononukleose hat sich letztlich als ineffektiv erwiesen [3,7]. Bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie muss zum Schutz vor bakteriellen und viralen Infektionen eine regelmäßige Substitution mit intravenös zu verabreichenden Immunglobulinen (IVIG) erfolgen. Da bei einem Großteil der betroffenen Kinder mit fulminanter Mononukleose auch ein EBV-assoziiertes Hämophagozytosesyndrom auftritt, welches möglicherweise schicksalsbestimmend ist, sollte immer ein Therapieversuch mit Etoposid sowie ggf. Ciclosporin A und Dexamethason unternommen werden [6,8]. Kurativ ist nur eine erfolgreiche Stammzell-Transplantation [12]. Diese sollte möglichst frühzeitig durchgeführt werden [8,12].

Prognose

Mit 96% Letalität bei Manifestation als schwere Mononukleose ist die Prognose der XLP ausgesprochen schlecht [3,8,10]. Andererseits haben Patienten mit einer Hypogammaglobulinämie eine der CVID vergleichbare gute Prognose. Hieraus ergibt sich die schwierige Frage, wie mit (noch) gesunden Genträgern umgegangen werden soll. Ob und wann eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden soll, muß daher individuell entschieden werden.

LITERATUR

1.Coffey AJ, Brooksbank RA, Brandau O, et al: Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene. Nat Genet 20, 129-135 (1998).

2.Brandau O, Schuster V, Weiss M, et al: Epstein-Barr virus-negative boys with non-Hodgkin lymphoma are mutated in the SH2D1A gene, as are patients with X-linked lymphoproliferative disease (XLP). Hum Mol Genet 8, 2407-2413 (1999).

3.Grierson H, Purtilo DT. Epstein-Barr virus infections in males with the X-linked lymphoproliferative syndrome. Ann Intern Med 106,538-545 (1987).

4.Harrington DS, Weisenburger DD, Purtilo DT: Malignant lymphoma in the X-linked lymphoproliferative syndrome. Cancer 59, 1419-1429 (1987).

5.Mroczek EC, Weisenburger DD, Grierson HL, Markin R, Purtilo DT: Fatal infectious mononucleosis and virus-associated hemophagocytic syndrome. Arch Pathol Lab Med 111, 530-535 (1987).

6.Okano M,Gross TG: Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome and fatal infectious mononucleosis.Am J Hematol 53, 111–115 (1996).

7.Purtilo DT, Cassel CK, Yang JP, Harper R: X-linked recessive progressive combined variable immunodeficiency (Duncan's disease). Lancet I, 935-940 (1975).

8.Schuster V, Terhorst C. A defective SH2D1A gene causes X-linked lymphoproliferative disease (XLP) Chapter 32; in: Ochs HD, Smith CIE, Puck J (eds) Primary Immunodeficiency Diseases, a Molecular and Genetic Approach, Oxford University Press, im Druck

9.Seemayer TA, Gross TG, Egeler RM, et al: X-linked lymphoproliferative disease: twenty-five years after the discovery. Pediatr Res 38, 471-477 (1995).

10.Sumegi J, Huang D, Lanyi A, et al. Correlation of mutations of the SH2D1A gene and Epstein-barr virus infection with clinical phenotype and outcome in X-linked lymphoproliferative disease. Blood 96, 3118-3125 (2000).

11.Tangye SG, Phillips JH, Lanier LL. The CD2-subset of the Ig superfamily of cell surface molecules: receptor-ligand pairs expressed by NK cells and other immune cells. Semin Immunol 12,149-157 (2000).

12.Ziegner UH, Ochs HD, Schanen C, et al. Unrelated umbilical cord stem cell transplantation for X-linked immunodeficiencies. J Pediatr 138, 570-573 (2001).

Tabellen

Tab. 1: Manifestationen von XLP*

Fulminante akute infektiöse Mononukleose 58%
Maligne Lymphome (meist von B Zellen ausgehend) 30%
Dysgammaglobulinämie (Serum IgG¯ und/oder IgM­) 31%**

*n = 272 Knaben mit XLP aus 80 Familien [9]. Da betroffene Knaben z.T. mehr als einen Phänotypen zeigt ist die Summe der angegebenen Prozentzahlen > 100

**In einer kürzlichen Studie lag der Prozentsatz bei nur 20% [10]

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Tab. 2: : Diagnosekriterien für die X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (XLP) [8]

Definitiv
Knabe mit fulminanter akuter infektiöser Mononukleose (und/oder Dysgammaglobulinämie und/oder Lymphom) und SH2D1A-Defizienz (Mutation bzw. verminderte Expression des Gens)
Wahrscheinlich
Knabe mit mindestens einem XLP-Phänotyp (fulminante akute infektiöser Mononukleose und/oder Dysgammaglobulinämie und/oder Lymphom) plus naher männlicher Verwandter mit mindestens einem XLP-Phänotyp (SH2D1A-Mutation nicht bekannt)
Verdächtig für XLP
Knabe mit mindestens einem XLP-Phänotyp (fulminante infektiöser Mononukleose und/oder Dysgammaglobulinämie und/oder Lymphom) (SH2D1A-Mutation nicht bekannt)
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Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Volker Schuster

Univ.-Kinderklinik Leipzig

Oststrasse 21-25

D-04317 Leipzig