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Klassifikation angeborener Immundefekte - Stand 2011

V. Wahn1, , T. Niehues2, M. Weiß3

1 Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie
Virchow-Klinikum der Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

2 Prof. Dr. med. T. Niehues
HELIOS Klinikum Krefeld
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Lutherplatz 40
47805 Krefeld

3 Prof. Dr. Michael Weiß
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Kliniken der Stadt Köln gGmbH
Amsterdamer Str. 59
51058 Köln


Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert (übersicht siehe folgende Tabellen). In diesem Update werden die neuesten änderungen dargestellt, basierend auf der Arbeit von Al-Herz et al. (2011) nach dem letzten Treffen des internationalen Expertenkomitees in New York City/USA am 31.5.-1.6.2011.

Gegenüber 2009 ergeben sich folgende Änderungen:

Neue kombinierte Defekte:
  • STIM-1-Defekt
  • IKAROS-Defekt
  • MAGT1-Defekt
  • DOCK8-Defekt

    Neuer B-Zell-Defekt
  • CD81-Defekt
  • CD20-Defekt

    Neue gut definierte Erkrankungen
  • Riddle-Syndrom
  • IKAROS-Defekt (wird 2x aufgeführt)

    Neue Defekte der Immunregulation
  • FHL5 (Munc 18-2-Defekt)

    Neue Phagozytendefekte
  • Cohen-Syndrom
  • Poikilodermie mit Neutropenie
  • Makrophagen-gp91-phox-Defekt
  • IRF8-Defekte (autosomal dominant und rezessiv)
  • MonoMAC (GATA2-Defekt)

    Neue Defekte der innate immunity
  • TRAF3-Defekt
  • IL17RA-Defekt
  • IL-17F-Defekt
  • STAT1 gain of function-Defekt

    Neue Komplementdefekte
  • 3MC-Syndrom

    Der DECTIN-1 Defekt als Ursache für eine chronisch-mukokutane Candidiasis ist nicht zu finden. Der vor kurzem beschriebene CD21-Defekt ist noch nicht aufgeführt, ebenso wenig wie das Fehlen des B-Zell-Rezeptors und das ICF Typ 2. Einige Erkrankungen (z.B. IKAROS Defekt, ITK Defekt) sind mehrfach unter verschiedenen Kategorien aufgeführt, weil sie sich nicht eindeutig einer Kategorie zuordnen lassen. Insgesamt ist die hier aufgeführte Einteilung eng angelehnt an die internationale Klassifikation, aber nicht damit identisch.

    Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2011)

    1. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte
    2. Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome
    3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht
    4. Störungen der Immunregulation
    5. Defekte der Phagozytenzahl und/oder -funktion
    6. Defekte der natürlichen Immunität (innate immunity)
    7. Komplementdefekte

    Die alten Kategorien 2 und 3 sind also vertauscht worden, um die Nähe der gut definierten Immundefekt-Syndrome (Kategorie 2) zu den kombinierten Immundefekten (Kategorie 1) auszudrücken. Autoinflammatorische Syndrome präsentieren sich klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit, und werden daher an dieser Stelle im Gegensatz zur IUIS weiterhin nicht erwähnt.

    Tabelle 2: Kombinierte Defekte

    BezeichnungPathogenese/GendefektVererbungBesondere Merkmale
    1. SCID (T-B+)*
    (a) X-chromosomal (γc Defekt)Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-RezeptorenXLStark verminderte Anzahl an NK Zellen
    (b) Autosomal rezessiv (Jak3 Defekt)Mutationen im Jak3-GenARStark verminderte Anzahl an NK Zellen
    (c) IL-7Rα DefektMutationen im IL7Rα-GenARNormale Anzahl an NK Zellen
    (d) CD45 DefektMutationen im CD45-GenARNormale Anzahl an γδ-T- Zellen
    (e) CD3δ/CD3ε/CD3ζ-DefektMutationen im CD3δ- oder CD3ε- oder CD3ζ-GenARNormale NK-Zellen
    (f) Coronin 1A-DefektMutation im Coronin 1A-GenARThymus vorhanden, aber kein Output von T-Zellen
    2. SCID (T-B-)*
    (a) RAG-1/RAG-2 DefektMutationen im RAG1/2-GenAR
    (b) DCLREIC (Artemis)-DefektMutationen im Artemis-DNA-Rekombinase Reparatur Protein, defekte VDJ-RekombinationARRadiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen
    (c) DNA PKcs DefektDNA-PKcs-DefektARGestörte VDJ-Rekombination
    (d) Retikuläre Dysgenesie, mitochondrialer AK2-DefektDefekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)ART.w. Taubheit
    (e) Adenosindesaminase (ADA) MangelT- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines EnzymmangelsARSkelettveränderungen und neurologische Symptome möglich, Harnsäure normal
    3. Omenn Syndrom (Phänotyp bei diversen Defekten)Hypomorphe Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7Rα, Artemis,RMRP, DNA-Ligase IV, γc-Kette, oder DiGeorge-SyndromARErythrodermie,
    Eosinophilie, hohes IgE,
    Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie
    4. DNA Ligase IVMutationen in der DNA Ligase IV : Defekte VDJ-RekombinationARRadiosensitiv, Mikrozephalie, faziale Dystrophie
    5. Cernunnos/XLF-MangelMutation bei CernunnosARMikrozephalie, intrauterine Wachstumsretardierung, Radiosensitivität
    6. CD40-Ligand Mangel (X-chromosomales Hyper IgM Syndrom)Mutationen im CD40-Ligand-Gen, gestörte Signalübertragung in B-und dendritischen ZellenXLNeutropenie,
    Thrombozytopenie,
    hämolytische Anämie,
    Gastrointestinal- & Leberbeteiligung,
    opportunistische Infektionen
    7. CD40 MangelMutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen ZellenARNeutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen
    8. Purin Nukleosid Phosphorylase (PNP) MangelT-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines EnzymmangelsARAutoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome
    9. CD3γ DefektDefekte bei CD3γ AR
    10. CD8 MangelMutationen im CD8α GenAR
    11. ZAP-70 DefektMutationen im ZAP-70 Kinase-GenAR
    12. Ca-Kanal-Defekte
    (a) ORAI-1-DefektMutation bei Orai-1, einer Komponente des Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZRARAutoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie
    (b) STIM-1-DefektMutation bei STIM-1, das an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZRARAutoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie
    13. MHC Klasse I DefektMutationen im TAP-1- oder TAP-2- oder TAPBP (Tapasin)-GenARCD4 normal, CD8 vermindert. Vaskulitis
    14. MHC Klasse II DefektMutationen in Transkrip-tionsfaktorgenen für MHC Klasse-II Moleküle (CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK)ARGedeihstörung, Durchfälle, Atemwegsinfektionen. CD4 normal oder vermindert
    15. Winged Helix Nude (WHN) DefektMutationen im FOXN1 Gen, das für den Forkhead N1 Transkriptionsfaktor kodiertARAlopezie, abnormes Thymusepithel (menschliche Nacktmaus)
    16. Komplettes DiGeorge SyndromNeben 22q11.2 Mikrodeletion t.w. weitere Defekte, etwa bei 10p; heterozygote Defekte von TBX1ADSchwerer T-Zell-Defekt, möglich sind Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Autoimmunität
    17. Knorpel-Haar HypoplasieMutation bei RMRPARKurzgliedriger Zwergwuchs mit metaphysären Dysostosen, verminderte Behaarung, Knochenmarksversagen u.a.m. Abgeschwächte T-Zell-Proliferation
    18. IKAROS DefektMutation bei IKAROS, einem Hämatopoese-spezifischen Regulator der lymphoiden DifferenzierungAD de novoAnämie, Neutropenie, Thrombozytopenie
    19. STAT5b  MangelDefekt im STAT5b-Gen, Störung der Entwicklung von γ/δ-Zellen, regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte T-Zell-ProliferationARSTH-refraktärer Minderwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität
    20. ITK Defekt    Mutation im ITK-GenAREBV-assoziierte Lympho- proliferation wie bei XLP
    21. MAGT1 DefektMutation bei MAGT1, dadurch gestörter Mg-Flux und gestörtes TZR-SignallingXLEBV-Infektion, Lymphom, andere virale und Atemwegsinfektionen
    22. DOCK8 DefektMutation im DOCK8-GenARIgM ↓, IgE ↑, ähnlich wie Hyper-IgE-Syndrom, Atopie, Neigung zu schweren Virusinfektionen und Krebs


    SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Rα, IL-7 Rezeptor α; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; dATP, Desoxyadenosin-Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.

    *Atypische Fälle von SCID können bei sog. hypomorphen somatischen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD maternale T-Zellen haben.


    Tabelle 3: Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome Bezeichnung

    Bezeichnung

     

    Genetischer Defekt

    Verer-bung

    Besondere Merkmale

    1. Wiskott-Aldrich Syndrom

    Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft

    XL

    Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Selten X-chromosomale Neutropenie

    2 DNA-Reparatur-Defekte

     

     

     

    a) Ataxia teleangiectatica

    (Louis-Bar-Syndrom)

    Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler  Instabilität

    AR

    Ataxie; Teleangiektasien; Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität.

    (b) Ataxia-ähnliche Erkrankung (ATLD)

    Hypomorphe Mutationen im Mre 11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym)

    AR

    Mäßig ausgeprägte Ataxie,

    stark radiosensitiv

    (c) Nijmegen breakage syndrome

    Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und DNA Reparatur

    AR

    Mikrozephalie, Vogel-ähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität

    (d) Bloom Syndrom

     

    Mutation im BLM: RecQ-ähnliche Helikase

    AR

    Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien

    (e) ICF Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

    Mutation bei DNA-Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung

    AR

    Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption

    (f) PMS2 Defekt

    Mutation bei PMS2, was zu Defekten bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrang-brüchen führt

    AR

    Hyper-IgM-Phänotyp. Rezidivierende Infektionen, Café-au-lait-Flecken, Lymphome u.a. Tumoren

    (g) Riddle Syndrom

    Mutation bei RNF168, gestörte Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen

     

    Leichte Entwicklungsstörung, Minderwuchs

    3. Thymusdefekte: DiGeorge Anomalie (Chromosom 22q11.2 Deletions-Syndrom)

    Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, Mutation beim TranskriptionsfaktorTBX1

    De novo Defekt oder AD

    Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; 3 Mb-Deletion bei 22q11.2, selten bei 10p

    4. Immunoossäre Dysplasien

     

     

     

    (a) Knorpel-Haar Hypoplasie

    Mutation bei RMRP, das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialen DNA beteiligt ist

    AR

    Kurzgliedriger Zwergwuchs, Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie, Erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen

    (b) Schimke Syndrom

    Mutation bei SMARCAL 1, das am Chromatin-Remodelling beteiligt ist

    AR

     

    Minderwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID

    5. Comel-Netherton Syndrom

    Mutation bei SPINK5, resultierend im Fehlen der Serinprotease LEKTI in Epithelzellen

    AR

    Angeborene Ichtyosis, Bambushaare, atopische Diathese, bakterielle Infektionen, Gedeihstörung. IgE ↑, Ak-Bildung variabel gestört

    6. Hyper-IgE Syndrome

     

     

     

    (a) AD-HIES (Hiob Syndrom)

    Dominant negative Mutationen bei STAT3

    AD

    Candidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatocelen, typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien, Hypermobilität. Erniedrigte TH17-Zellen

    (b) AR-HIES

     

    AR

    Keine Skelett- oder Bindegewebsauffälligkeiten

    (i)

    Mutationen bei Tyk2

     

    Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren

    (ii)

    Mutation bei DOCK8

     

    Atemwegsinfektionen, bakterielle und Virusinfektionen der Haut, schwere Atopie mit Neigung zu Anaphylaxie, erhöhtes Krebsrisiko

    (iii)

    Unbekannt

     

    Anfälligkeit gegenüber Bakterien, Viren und Pilzen. Vaskulitis, ZNS-Blutung. Hohes IgE

    7. Immundefekt mit venookklusiver Erkrankung der Leber

    Mutation bei SP110

    AR

    Venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie PCP, Candida und CMV-Infektionen

    8. Dyskeratosis congenita

     

     

     

    (a) XL Dyskeratosis congenita (Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom)

    Mutationen beim Dyskerin (DKC1)

    XL

    Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, Panzytopenie, rezidivierende Infektionen, Magen-Darm-Beteiligung, Reduktion von NK-Zellen und -Funktion

    (b) AR-DKC

    Mutation bei NOLA2 oder NOLA3

    AR

    Panzytopenie, reduzierte Behaarung, periorbitale Teleangiektasien, dysplastische Nägel

    (c) AD-DKC

    Mutationen in TERC, TERT oder TINF2

    AD

    Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nygeldystrophie, Osteoporose, Leukokeratose der Mundmukose, palmare Hyperkeratose, Zytopenien

    9. IKAROS Defekt

    Mutation bei IKAROS, einem Hämatopoese-spezifischen Regulator der lymphoiden Differenzierung

    AD de novo

    Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie



    Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit

    Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

    Bezeichnung

     

    Pathogenese/
    Gendefekt

    Konstellation der Immunglobuline

    Vererbung

    Besondere Merkmale

    1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen

     

     

     

     

    (a) X-chromosomale Agammaglobulinämie

     

    Mutationen im btk-Gen

    Alle Isotypen erniedrigt

    XL

    Schwere bakterielle Infektionen

    (b)  m-Schwerketten Mangel

     

    Mutationen bei der m-Schwerkette

    Alle Isotypen erniedrigt

    AR

    Schwere bakterielle Infektionen

    (c) l5 Mangel

    Mutationen bei l5

    Alle Isotypen erniedrigt

    AR

    Schwere bakterielle Infektionen

    (d) Iga-Mangel

    Mutationen bei Iga

    Alle Isotypen erniedrigt

    AR

    Schwere bakterielle Infektionen

    (e) Igb Mangel

    Mutation im Igb-Gen

    Alle Isotypen erniedrigt

     

    Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen

    (f) BLNK Mangel

    Mutationen bei BLNK

    Alle Isotypen erniedrigt

    AR

    Schwere bakterielle Infektionen

    (g) Good-Syndrom (Thymom + Agammaglobulinämie)

    Unbekannt

    Alle Isotypen erniedrigt

    Sporadisch

    Infektionen, Autoimmunität, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen

    (h) Myelodysplasie mit Hypogamma- globulinämie

    Unbekannt

    1 oder mehrere Isotypen ↓

    Variabel

    T.w. Monosomie 7, Trisomie 8, Dyskeratosis cong.

    2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder ¯

     

     

     

     

    (a) CVID

     

    IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

    Variabel, 10% mit pos. Familien- anamnese)

    Infektionen, autoimmune, granulomatöse und lymphoproliferative Komplikationen

    (b) ICOS Mangel

    Mutationen bei ICOS

    IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

    AR

     

    (c) CD19 Mangel

    Mutationen bei CD19

    IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

    AR

    Glomerulonephritis möglich

    (d) CD81 Mangel

    Mutationen bei CD81, einem Transmembranprotein beim BZR

    IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

    AR

    Glomerulonephritis möglich

    (e) CD20 Mangel

    Mutationen bei CD20

    IgG vermindert, andere variabel

    AR

     

    (f) TACI Defekt

    Mutation bei TNFRSF13B (TACI)

    IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

    AD, AR oder komplex

     

    (g) Defekt des BAFF Rezeptors

    Mutation bei TNFRSF13C (BAFF-R)

    Niedriges IgG und IgM

    AR

    Variable klinische Expression

    3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM

     

     

     

     

    (a) CD40-Ligand Mangel

    Mutationen im CD40L, = CD154

    IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht

    XL

    Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität

    (b) CD40 Mangel

    Mutationen bei CD40

    IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht

    AR

    Opportunistische Infektionen, Neutropenie

    (c) AIDMangel

    (Activation induced Cytidin deaminase)

    Mutationen im  AID-Gen

    IgG und IgA erniedrigt

    AR

    Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

     

    (d) UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase)

    Mutationen im  UNG-Gen

    IgG und IgA erniedrigt

    AR

    Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

    4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen

     

     

     

     

    (a) Defekt der schweren Immunglobulinkette

    Chromosomaler Defekt bei 14q32

    IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden und in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden

    AR

    Nicht immer symptomatisch

    (b) k-Ketten Defekt

    Punktmutationen bei Chromosom 2p11 bei einigen Patienten

    Ig(k) erniedrigt: Antikörper-Reaktion normal oder erniedrigt

    AR

    Teilweise asymptomatisch

    (c) IgG Subklassendefekte

    Unbekannt

    Verminderung einer oder mehrerer Subklassen

    Variabel

    Meist asymptomatisch; Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter Antikörperbildung

    d) IgA plus IgG Subklassenman-gel

    Unbekannt

    Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen

    Variabel

    Meist rezidivierende bakterielle Infektionen

    e) Selektiver IgA Mangel

    Sehr wenige mit TACI-Mutation

    IgA stark vermindert oder fehlend

    Variabel

    Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent

    5. Antikörpermangel mit normalen Immunglobulinen und B-Zellen

     

    Unbekannt

    Normal

    Unbe-kannt

    Selektive Unfähigkeit zur Bildung von  spezifischen, z.B. Polysaccharid-Antikörpern

    6. Transitorische Hypogammaglo-bulinämie  des Säuglings

    Differenzie-rungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion

    IgG und IgA

    erniedrigt

    Unbe-kannt

    Häufig in Familien mit anderen Immundefekten



    Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N-Glykosylase; Ig(κ) = Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen.

    Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation

    1. Immundefekte mit Hypopigmentierung

     

     

     

    (a) Chediak-Higashi  Syndrom

    Defekt im LYST –Gen, gestörter lysosomaler Transport

    AR

    Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase

    (b) Griscelli Syndrom Typ 2

    Defekt im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase in sekretorischen Vesikeln

    AR

    Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen

    C) Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 2

    Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex

    AR

    Partieller Albinismus, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung

    2. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen

     

     

     

    (a) Perforin Mangel, FHL2

    Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen

    AR

    Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Panzytopenie, Splenomegalie, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

    (b) Unc 13-D Defekt, FHL3

     

    Mutation im UNC 13-D-Gen

    AR

    Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Panzytopenie, Splenomegalie, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

    (c) Syntaxin 11 Defekt, FHL4

     

    Mutation im STX11-Gen, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran

    AR

    Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Panzytopenie, Splenomegalie, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

    (d) STXBP2 (Munc 18-2) Defekt, FHL5

    Mutationen bei STXBP2, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran

     

    Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Panzytopenie, Splenomegalie, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten, t.w. korrigierbar durch IL-2

    3. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrome

     

     

     

    (a) XLP1

    Defekt bei SH2D1A, einem Adapterprotein zur Regulation intrazellulärer Signale

    XL

    Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome.

    (b) XLP2

    Defekt bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose

    XL

    Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome. Hämophagozytose

    (c) ITK Defekt

    Mutation bei ITK

    AR

    EBV-assoziierte Lymphoproliferation

    4. Syndrome mit Autoimmunität

     

     

     

     

    a. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS)

     

     

    Nur teilweise als « Immundefekt Â» anzusehen

    (i) CD95 Mangel

    Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor

    AD, seltenschwere Fälle AR

    Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

    (ii) CD95-Ligand Mangel

    Mutationen im TNFSF6, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95

    AR

    Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, Lupus, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

    (iii) Caspase 10 Defekt

    Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg)

    AR

    Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, Autoimmunität, gestörte Apoptose

    (iv) Caspase 8 Defekt

    Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg)

    AD

    Lymphadenopathie, Splenomegalie,  gestörte Lymphozyten-Apoptose und Aktivierung, rezidivierende bakterielle und virale Infekte

    (v) Aktivierender N-Ras Defekt

    Defekt bei einem NRas kodierenden GTP-bindenden Protein mit Signalfunktion

    AD

    Lymphadenopathie, Splenomegalie, Leukämie, Lymphom,  gestörte Lymphozyten-Apoptose nach IL-2 Entzug

    (vi) FADD Defekt

    Mutationen bei FADD

    AR

    Funktionelle Hyposplenie, rezidivierende bakterielle und virale Infektionen, Enzephalopathie

    (b) APECED = Autoimmunpolyendo-krinopathie mit Candidiasis und ektodermaler Dystrophie

    Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von "Selbst"-Toleranz im Thymus

    AR

    Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahn- und Schmelzhypoplasie

    (c) IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal

    Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen

    XL

    Autoimmundiarrhoe, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen

    (d) IPEX-like, CD25-Mangel

    Defekt der IL-2Ra-Kette

    AR

    Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation

    (e) ITCH-Defekt

    Mutationen bei ITCH, einer Ubiquitin-Ligase

    AR

    Multiorgan-Autoimmunität, chronische Lungenerkrankung, Gedeihstörung



    NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3.

     
     Tabelle 6: Defekte der Phagozyten

    Krankheit

     

    Gendefekt

    Verer-bung

    Merkmale

    1. Defekte der Neutrophilen-Entwicklung

     

     

     

    (a) Schwere angeborene Neutropenie1 (ELANE Defekt)

    Protein ist falsch gefaltet

    AD

    Gestörte myeloide Differenzierung, Subgruppe mit Myelodysplasie

    (b) SCN2 (GFI 1 Defekt)

    Mutation bei GFI1, gestörte Repression  von ELANE

    AD

    Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie

    (c) SCN3 (Kostmann Syndrom)

    Mutation bei HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der Neutrophilen-Apoptose

    AR

    Kognitive und neurologische Defekte bei einigen Patienten

    (d) SCN4 (G6PC3 Defekt)

    Mutation bei G6PC3. Fehlende Aktivität der Glukose-6-Phosphatase, aberrante Glykosilierung, gesteigerte Neutrophilen-Apoptose. Fehlbildungen.

    AR

    Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen Fehlbildungen.

    (e) Glykogenose Typ Ib

    Mutation bei G6PT1, Glukose-6-Phosphat Transporter 1

    AR

    Neutropenie, Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie

    (f) Zyklische Neutropenie

    Elastase 2

    AD

    Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten

    (g) X-chromosomale Neutropenie

    Mutation im WASP-Gen: Verlust der Autoinhibition

    XL

    Monozytopenie

    (h) P14 Mangel

    Mutationen bei ROBLD3, dem endosomalen Adapterprotein 14

    AR

    Partieller Albinismus, Hypogammaglobulinämie, CD8-Zytotoxizität vermindert, Minderwuchs

    (i) Barth Syndrom

    Mutation im Tafazzin-Gen → abnorme mitochondriale Lipidstruktur

    XL

    Kardiomyopathie, Minderwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung

    (j) Cohen Syndrom

    Mutation im COH1-Gen

    AR

    Retinopathie, Entwicklungsverzögerung, Dysmorphie Minderwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung

    (k) Poikilodermie mit Neutropenie

    Mutation bei C16orf57

    AR

    Poikilodermie, MDS

    2. Störungen der Motilität

     

     

     

    (a) Leukozyten Adhäsionsdefekt 1

    Mutation bei INTG2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95

    AR

    Verspäteter Abfall des Nabels, chronische Hautulzera, Periodontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität

    (b) Leukozyten Adhäsionsdefekt 2

    Mutation bei FUCT1, dem GDP-Fucose-Transporter

    AR

    Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige und Wachstums-Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh)

    (c) Leukozyten Adhäsionsdefekt 3

    Mutation bei KINDLIN3: Gestörte Rap1-Aktivierung der ß1-3-Integrine

    AR

    Wie LAD1 + Blutungsneigung

     

    (d) Rac-2 Defekt

    Mutation der GTPase RAC-2, keine Regulation des Aktinskeletts

    AD

    Verzögerte Wundheilung, Leukozytose

    (e) ß-Aktin Defekt

    Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin)

    AD

    Mentale Retardierung, Minderwuchs

     

    (f) Lokalisierte juvenile Periodontitis

    Mutation bei FPR1 (Chemokin-Rezeptor)

    AR

    Peridontitis, gestörte Chemotaxis

    (g) Papillon-Lefèvre Syndrome

     

    Störung im CTSC-Gen: Störung der Kathepsin-Aktivierung von Serinproteasen

    AR

    Peridontitis, palmo-plantare Hyperkeratose

    (h) Spezifischer Granulamangel

    CCAAT/Enhancer-bindendes Protein e; myeloider Transkriptions-faktor

    AR

    Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen

    (i) Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom

    Mutation bei SBDS, führt zu Ribosomopathie

    AR

    Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie

    3. Defekte im respiratorischen Burst

     

     

     

    (a) X-chromosomale septische Granulomatose

    Defekt bei CYBB (gp91 phox), nötig für Elektronentrans-port

    XL

    Keine O2--Bildung, Blutgruppe: McLeod Phänotyp bei großer Deletion möglich

    (b-e) Autosomal rezessive septische Granulomatosen

    P22 phox (CYBA Elektronentrans-portprotein),

    p47 phox (NCF1-Adapterprotein),

    p67 phox (NCF2 aktivierendes Protein)

    AR

    Keine O2--Bildung, kein intrazelluläres Killing

    4. MSMD

     

     

     

    (a) Interleukin-12 und IL-23 Rezeptor Defekt

     

    Störungen bei IL12Rb1 und IL-23Rß1

    AR

    Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

    (b) Interleukin-12p40 Defekt

    IL12p40

    AR

    Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

    (c) IFN-g Rezeptor 1 Defekt

     

    IFN-g Rezeptor 1 (Zytokin-bindende Kette)

    AR/AD

     

    Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-g

    (d) IFN-g Rezeptor 2 Defekt

     

    IFN-g Rezeptor 2 (Signalkette)

    AR

    Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-g

    (e) STAT1 Defekt

    Mutation bei STAT1

    AD

    Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Nur gestörtes IFN-g-Signalling

    (f) Makrophagen-gp91-phox Defekt

    Keimbahnmutation bei CYBB

    XL

    Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen

    (g) IRF8 Defekt

    Defekt bei IRF8. Störung der IL-12-Produktion durch CD1c+ MDC

    AD

    Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen

    5. Andere Defekte

     

     

     

    (a) IRF8- Defekt

    Defekt bei IRF8. Störung der IL-12-Produktion durch DC

    AR

    Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen und Candida-Infektionen, Myeloproliferation

    (b) GATA2 Defekt (MonoMAC)

    Mutation bei GATA2, Verlust der Stammzellen für Monos, DC, NK und B-Zellen

    AD

    Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Papillomviren. Alveolarproteinose, MDS/AML/CMML

    (c) Pulmonale Alveolarproteinose

    Mutation bei CSF2RA, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung

    Biallelische Mutationen in pseudoautosomalen Genen

    Alveolarproteinose



    Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; (SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-Rγ1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der über den IFNγ-Rezeptor aktiviert wird

    Tabelle 7: Defekte der innate immunity

    Krankheit

     

    Gendefekt

    Verer-bung

    Merkmale

    Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

     

     

     

    (a) X-chromosomal (NEMO Defekt)

    NEMO

    XL

    Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Bakterien.

    (b) Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

    IkBa, gain-of-function Mutation bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung

    AD

    Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie, T-Zell-Defekt, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber diversen Bakterien.

    2. IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK4) Mangel

    IRAK4

    AR

    Bakterielle Infektionen, Störung des TLR- und IL1R-Signalweges

    3. MyD88 Defekt

    Mutation bei MyD88, gestörtes Signalling über TIR und IL-1R

    AR

    Bakterielle Infektionen

    4. WHIM (Warzen, Hypogammaglobulin-ämie, Infektionen, Myelokathexis) Syndrom

    Gain-of-function Mutation bei CXCR4, Rezeptor für CXCL12

    AD

    Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung.

    5. Epidermodysplasia verruciformis

    Mutation bei EVER1, EVER2

    AR

    HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs

    6. Herpes simplex Enzephalitis

     

     

     

    (a) TLR3 Defekt

    Mutation bei TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-a, -b, -l

    AD

    HSV-1 Enzephalitis

    (b) UNC93B1 Defekt

    UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-a, -b, -l

    AR

    HSV-1 Enzephalitis

    (c) TRAF3 Defekt

    TRAF3, beteiligt an Bildung von IFN-a, -b, -l

    AD

    HSV-1 Enzephalitis

    7. Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC)

     

     

     

    (a) IL-17RA Defekt

    Mutation bei IL-17RA

    AR

    CMC

    (b) IL-17F Defekt

    Mutation bei IL-17F, reduzierte funktionelle IL-17-Dimere

    AD

    CMC

    (c) STAT1 gain-of-function

    Mutationen bei STAT1, niedrige TH17-Zellen

    AD

    CMC

    (d) DECTIN-1 Defekt

    Mutation bei DECTIN-1, defiziente Produktion von IL-17 nach Stimulation mit ß-Glucan oder Candida

    AR

    CMC, Onychomykosen

    (e) CARD9 Defekt

    Mutation bei CARD9, niedrige TH17-Zellen

    AR, AD, sporadisch

    CMC, gestörte zelluläre Immunität gegenüber Candida, Autoimmunität, keine Ektodermaldysplasie

    8. Trypanosomiasis

    Mutation bei APOL-1

    AD

    Trypanosomiasis



    XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-κB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-κB, Nukleärer Faktor κB; IRAK4, IL-1 Rezeptor-assoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor; HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden.

    Tabelle 8: Komplementdefekte

    Lfd. Nr.

    Defekt

    Vererbung

    Wichtigste klinische Symptome

    1

    C1q

    AR

    SLE-ähnlich, Infektionen

    2

    C1r*

    AR

    SLE-ähnlich, Infektionen

    3

    C4

    AR

    SLE-ähnlich, Infektionen

    4

    C2**

    AR

    SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis

    5

    C3

    AR

    Rezidivierende eitrige Infektionen

    6

    C5

    AR

    Neisseria-Infektionen, SLE

    7

    C6

    AR

    Neisseria-Infektionen, SLE

    8

    C7

    AR

    Neisseria-Infektionen, SLE, Vaskulitis

    9

    C8a***

    AR

    Neisseria-Infektionen, SLE

    10

    C8ß

    AR

    Neisseria-Infektionen, SLE

    11

    C9

    AR

    Neisseria-Infektionen

    12a

    C1-Inhibitor Homozygotie

    AR

    Milde Form des hereditären Angiödems

    12b#

    C1-Inhibitor Heterozygotie

     

    Hereditäres Angioödem

        i)

    Typ I = Antigenmangel

    AD

    Hereditäres Angioödem

        ii)

    Typ II = Dysfunktion

    AD

    Hereditäres Angioödem

        iii)

    "Estrogen-dependent" (Typ III); Antigen und in vitro-Funktion normal. Zuordnung zu Komplementdefekten nur aus klinischer Sicht.

     

    Hereditäres Angioödem, bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss

    13

    Faktor D

    AR

    Neisseria-Infektionen

    14

    Properdin

     XR

    Neisseria-Infektionen

    15

    Faktor I

    AR

    Rezidivierende bakterielle Infektionen

    16a

    Faktor H (Homozygotie)

    AR

    Rezidivierende bakterielle Infektionen

    MPGN II

    Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

    16b

    Faktor H (Heterozygotie)

     

    Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

    17

    MASP1 Mangel

    AR

    Schwere Dysmophien und Fehlbildungen

    18

    3MC Syndrom,

    COLEC11 Defekt

    AR

    Fehlen des Typ C-Lektins CLK1, schwere Dysmophien und Fehlbildungen

    19

    MASP2 Mangel

    AR

    Eitrige Infektionen, inflammatorische Lungenerkrankung

    20

    Komplement-Rezeptor 3 Mangel

    AR

    Identisch mit LAD 1

    21

    Membran-Kofaktor-Protein (MCP, CD46) Defekt

    AD

    Glomerulonephritis, atypisches HUS

    22

    MAC-Inhibitor Defekt (CD59)

    AR

    Neigung Komplement-vermittelter Hämolyse und Thrombose

    23

    Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

    Erworbene X-chr. Mutation

    Neigung Komplement-vermittelter Hämolyse

    24

    Ficolin-3 Defekt

    AR

    Rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege, nekrotisierende Enterocolitis bei Säuglingen. Störung der Bildung von Pneumokokken-Ak



    MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II
    * Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).
    ** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B
    *** der C8α-Mangel geht obligat mit einem C8γ-Mangel einher, da die γ-Kette normalerweise kovalent an die α-Kette gebunden wird. Das γ-Gen selbst ist intakt.
    # Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden. Diese Form wurde auch als HAE Typ III bezeichnet, was aber zu Missverständnissen führen kann, da bei dieser Form kein C1-INH Mangel vorliegt. Die bessere Namensgebung, die sich langsam durchsetzt ist estrogen-dependent hereditary angioedema. Es können zwei Formen unterschieden werden: eine mit nachweisbaren Mutationen im Faktor XII Gen und eine ohne möglichen Nachweis. Bis auf einen Fall sind nur Frauen mit FXII Mutationen bekannt. Bei der Form ohne nachweisbare Mutation des FXII Gens ist der Anteil der Männer höher.

    Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten.

     
    LITERATUR

    Waleed Al-Herz, Aziz Bousfiha, Jean-Laurent Casanova, Helen Chapel, Mary Ellen Conley, Charlotte Cunningham-Rundles, Amos Etzioni, Alain Fischer, Jose Luis Franco, Raif S. Geha, Lennart Hammarström, Shigeaki Nonoyama, Luigi Daniele Notarangelo, Hans Dieter Ochs, Jennifer M. Puck, Chaim M. Roifman, Reinhard Seger and Mimi L. K. Tang. Primary Immunodeficiency Diseases: An Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunology 2, 1-26 (2011)