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Definition der "Infektanfälligkeit" und Klassifikation angeborener Immundefekte - Stand 2009

V. Wahn1, , T. Niehues2 , M. Weiß3

1 Prof. Dr. Volker Wahn
Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie
Virchow-Klinikum der Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

2 Prof. Dr. med. T. Niehues
Kinderklinik Krefeld
Lutherplatz 40
47805 Krefeld

3 Prof. Dr. Michael Weiß
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Kliniken der Stadt Köln gGmbH
Amsterdamer Str. 59
51058 Köln

Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert (Übersicht siehe folgende Tabellen). In diesem Update werden die neuesten Änderungen dargestellt basierend auf der Arbeit von Notarangelo et al. (2009).
Gegenüber 2007 ergeben sich folgende Änderungen:

Neue kombinierte Defekte:

  1. Coronin 1A Defekt (T-B+ SCID)
  2. ITK-Defekt
  3. DOCK8-Defekt (Hyper-IgE-Syndrom-ähnlich)

Neuer B-Zell-Defekt

  1. CD19-Defekt
  2. Defekt des BAFF-Rezeptors

Neue gut definierte Erkrankungen

  1. PMS2-Defekt
  2. Comel-Netherton-Syndrom
  3. DOCK8-Defekt (HIES-ähnlich)

Neue Phagozytendefekte

  1. Defekt von G6PC3

Neue Defekte der innate immunity

  1. Pulmonale Alveolarproteinose

Neue Komplementdefekte

  1. Ficolin-3 Defekt

 

Tabelle 1. Übersicht Einteilung der Immundefekte nach IUIS Klassifikation (2009)


1. T- und B-Zell Immundefekte
2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht
3. Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome
4. Störungen der Immunregulation
5. Defekte der Phagozytenzahl und -funktion
6. Defekte der natürlichen Immunität (innate immunity)
7. Komplementdefekte

 

Autoinflammatorische Syndrome präsentieren sich klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit, und sind daher an dieser Stelle nicht erwähnt.


Tabelle 2: Kombinierte Defekte

Bezeichnung

Pathogenese/Gendefekt

Vererbung

Besondere Merkmale

1. SCID (T-B+)*

(a) X-chromosomal (γc Defekt)

Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren

XL

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(b) Autosomal rezessiv
(Jak3 Defekt)

Mutationen im Jak3-Gen

AR

Stark verminderte Anzahl an NK Zellen

(c) IL-7Rα Defekt

Mutationen im IL7Rα-Gen

AR

Normale Anzahl an NK Zellen

(d) CD45 Defekt

Mutationen im CD45-Gen

AR

 

Normale Anzahl an
γδ-T- Zellen

(e) CD3δ/CD3ε/CD3ζ--Defekt

Mutationen im CD3δ- oder CD3ε- oder CD3ζ-Gen

AR

Normale NK-Zellen

(f) Coronin 1A-Defekt

Mutation im Coronin 1A-Gen

AR

Thymus vorhanden, aber kein Output von T-Zellen

2. SCID (T-B-)*

(a) RAG-1/RAG-2 Defekt

Mutationen im RAG1/2-Gen

AR

 

(b) DCLREIC (Artemis)-Defekt

Mutationen im Artemis-DNA-Rekombinase Reparatur Protein, defekte VDJ-Rekombination

AR

Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen

(c)

DNA PKcs Defekt

AR

 

(d) Adenosindesaminase
(ADA) Mangel

T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels

AR

Skelettveränderungen und neurologische Symptome möglich, Harnsäure normal

(e) Retikuläre Dysgenesie

Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)

AR

Granulozytopenie
Thrombozytopenie

3. Omenn Syndrom (Phänotyp bei diversen Defekten)

Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7Rα, Artemis,  RMRP, DNA-Ligase IV, oder γc-Kette

AR

 

 

Erythrodermie,
Eosinophilie, hohes IgE,
Hepatosplenomegalie

4. DNA Ligase IV

Mutationen in der DNA Ligase IV : Defekte VDJ-Rekombination

AR

Radiosensitiv, Mikrozephalie, faziale Dystrophie

5. Cernunnos/XLF-Mangel

Mutation bei Cernunnos

 

Mikrozephalie, intrauterine Wachstumsretardierung, Radiosensitivität

6. CD40-Ligand-Mangel (X-chromosomales Hyper IgM Syndrom)

Mutationen im CD40-Ligand-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

XL

Neutropenie,
Thrombozytopenie,
hämolytische Anämie,
Gastrointestinal- & Leberbeteiligung,
opportunistische Infektionen

7. CD40 Mangel

Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

AR

Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen

8. Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel

T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines Enzymmangels

AR

Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome

9. CD3γ - Defekt

Defekte bei CD3γ

AR

 

10. CD8 Mangel

Mutationen im CD8α Gen

AR

 

11. ZAP-70 Defekt

Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen

AR

 

12. Defekt des CRAC-Kanals (Ca-Kanals)

Mutation bei Orai-1, einer Komponente des Ca-Kanals

AR

Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie

13. MHC Klasse I Defekt

Mutationen im TAP-1- oder TAP-2- oder TAPBP (Tapasin)-Gen

AR

CD4 normal, CD8 vermindert. Vaskulitis

 

14. MHC Klasse II Defekt

Mutationen in Transkrip-tionsfaktorgenen für MHC Klasse-II Moleküle
(CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK)

AR

CD4 normal oder vermindert

15. Winged Helix Nude (WHN) Defekt

Mutationen im FOXN1 Gen, das für den Forkhead N1 Transkriptionsfaktor kodiert

AR

Alopezie, abnormes Thymusepithel (menschliche Nacktmaus)

16. CD25-Mangel

Defekt der IL-2R-α-Kette

AR

CD4 normal oder leicht vermindert

17. STAT5b-Mangel

Defekt im STAT5b-Gen, Störung der Entwicklung von γ/δ-Zellen, regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte T-Zell-Proliferation

AR

STH-refraktärer Minderwuchs, Dysmorphie, Ekzem, LIP

18. ITK-Defekt

Mutation im ITK-Gen

AR

EBV-assoziierte Lymphoproliferation wie bei XLP

19. DOCK8-Defekt

Mutation im DOCK8-Gen

AR

IgM ¯, IgE ­, ähnlich wie Hyper-IgE-Syndrom, Neigung zu Virusinfektionen und Krebs

SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Rα, IL-7 Rezeptor α; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killer Zellen; dATP, Desoxyadenosin Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.

*Atypische Fälle von SCID können bei sog. hypomorphen somatischen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD maternale T-Zellen haben.

Tabelle 3: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Bezeichnung

Pathogenese/
Gendefekt

Konstellation der Immunglobuline

Vererbung

Besondere Merkmale

1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen

 

 

 

 

a) X-chromosomale Agammaglobulinämie

Mutationen im btk-Gen

Alle Isotypen erniedrigt

XL

Schwere bakterielle Infektionen

b)  μ-Schwerketten-Mangel

Mutationen bei der μ-Schwerkette

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

c) λ5-Mangel

Mutationen bei λ5

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

d) Igα-Mangel

Mutationen bei Igα

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

e) Igβ-Mangel

Mutation im Igβ-Gen

Alle Isotypen erniedrigt

 

Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen

f) BLNK-Mangel

Mutationen bei BLNK

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen

g) Good-Syndrom

Unbekannt

Alle Isotypen erniedrigt

Sporadisch

Infektionen, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen

2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder ¯

 

 

 

 

(a) CVID

 

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

Variabel, 10% mit pos. Familienanamnese)

Infektionen, autoimmune, granulomatöse und lymphoproliferative Komplikationen

(b) ICOS-Mangel

Mutationen bei ICOS

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

 

(c) CD19-Mangel

Mutationen bei CD19

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

 

(d) TACI-Defekt

Mutation bei TNFRSF13B (TACI)

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AD, AR oder komplex

 

(e) Defekt des BAFF-Rezeptors

Mutation bei TNFRSF13C (BAFF-R)

Niedriges IgG und IgM

AR

Variable klinische Expression

3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM

 

 

 

 

(a) CD40-Ligand-Mangel

Mutationen im CD40L, = CD154

IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht

XL

Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität

(b) CD40 Mangel

Mutationen bei CD40

IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht

AR

Opportunistische Infektionen, Neutropenie

(c) AID-Mangel
(Activation induced Cytidin deaminase)

Mutationen im  AID-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

(d) UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase)

Mutationen im  UNG-Gen

IgG und IgA erniedrigt

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen

 

 

 

 

a) Defekt der schweren Immunglobulinkette

Chromosomaler Defekt bei 14q32

IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden und in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden

AR

Nicht immer symptomatisch

b) κ-Ketten-Defekt

Punktmutationen bei Chromosom 2p11 bei einigen Patienten

Ig(κ) erniedrigt: Antikörper-Reaktion normal oder erniedrigt

AR

Teilweise asymptomatisch

c) IgG-Subklassendefekte

Unbekannt

Verminderung einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Rezidivierende Infektionen

d) IgA- plus IgG-Subklassenman-gel

Unbekannt

Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Teilweise asymptomatisch

e) Selektiver IgA-Mangel

Sehr wenige mit TACI-Mutation

IgA stark vermindert oder fehlend

Variabel

Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent

5. Antikörpermangel mit normalen Immunglobulinen und B-Zellen

Unbekannt

Normal

Unbe-kannt

Selektive Unfähigkeit zur Bildung von  spezifischen, z.B. Polysaccharid-Antikörpern

6. Transitorische Hypogammaglo-bulinämie  des Säuglings

Differenzie-rungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion

IgG und IgA
erniedrigt

Unbe-kannt

Häufig in Familien mit anderen Immundefekten

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N-Glykosylase; Ig(κ) = Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen.

 

Tabelle 4: Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

Bezeichnung

Genetischer Defekt

Verer-bung

Besondere Merkmale

1. Wiskott-Aldrich Syndrom

Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft

XL

Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Selten X-chromosomale Neutropenie

2 DNA-Reparatur-Defekte

 

 

 

a) Ataxia teleangiectatica
(Louis-Bar-Syndrom)

Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler  Instabilität

AR

Ataxie; Teleangiektasien; Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität.

(b) Ataxia-ähnliche Erkrankung (ATLD)

Hypomorphe Mutationen im Mre 11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym)

AR

Mäßig ausgeprägte Ataxie,
stark radiosensitiv

(c) Nijmegen breakage syndrome

Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und DNA Reparatur

AR

Mikrozephalie, Vogel-ähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität

(d) Bloom Syndrom

Mutation im BLM: RecQ-ähnliche Helikase

AR

Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien

(e) ICF-Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

Mutation bei DNA-Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung

AR

Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption

(f) PMS2-Defekt

Mutation bei PMS2, was zu Defekten bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrang-brüchen führt

AR

Hyper-IgM-Phänotyp

3. Thymusdefekte: DiGeorge-Anomalie (Chromosom 22q11.2 Deletions-Syndrom)

Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, Mutation beim TranskriptionsfaktorTBX1

De novo Defekt oder AD

Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; partielle Monosomie von 22q11-pter oder 10p bei einigen Patienten

4. Immunoossäre Dysplasien

 

 

 

(a) Knorpel-Haar-Hypoplasie

Mutation bei RMRP

AR

Kurzgliedriger Zwergwuchs, Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie, Erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen

(b) Schimke-Syndrom

Mutation bei SMARCALI

AR

Minderwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie

5. Comel-Netherton Syndrom

Mutation bei SPINK5, resultierend im Fehlen der Serinprotease LEKTI in Epithelzellen

AR

Angeborene Ichtyosis, Bambushaare, atopische Diathese, bakterielle Infektionen, Gedeihstörung

6. Hyper-IgE-Syndrome

 

 

 

(a) AD-HIES (Hiob-Syndrom)

Dominant negative Mutationen bei STAT3

AD

Candidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatocelen, typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien, Hypermobilität. Erniedrigte TH17-Zellen

(b) AR HIES

 

AR

Keine Skelett- oder Bindegewebsauffälligkeiten

(i)

Mutationen bei Tyk2

 

Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren

(ii)

Mutation bei DOCK8

 

Atemwegsinfektionen, bakterielle und Virusinfektionen der Haut, schwere Atopie mit Neigung zu Anaphylaxie, erhöhtes Krebsrisiko

(iii)

Unbekannt

 

Anfälligkeit gegenüber Bakterien, Viren und Pilzen. Vaskulitis, ZNS-Blutung

7. Chronisch-mukokutane Candidiasis

Mutation bei CARD9, niedrige TH17-Zellen

AR, AD, sporadisch

Chronisch-mukokutane Candidiasis, gestörte zelluläre Immunität gegenüber Candida, Autoimmunität, keine Ektodermaldysplasie

8. Immundefekt mit venookklusiver Erkrankung der Leber

Mutation bei SP110

AR

Venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, PCP, Thrombopenie

9. X-chromosomale Dyskeratosis congenita (Hoyerall-Hreidarsson-Syndrom)

Mutationen beim Dyskerin (DKC1)

XL

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, Panzytopenie, rezidivierende Infektionen, Magen-Darm-Beteiligung, Reduktion von NK-Zellen und -Funktion

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCALI = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, β1-subunit


Tabelle 5:  Erkrankungen bei Immundysregulation

1. Immundefekte mit Hypopigmentierung

 

 

 

(a) Chediak-Higashi  Syndrom

Defekt im LYST -Gen, gestörter lysosomaler Transport

AR

Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase

(b) Griscelli Syndrom Typ 2

Defekt im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase in sekretorischen Vesikeln

AR

Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen

C) Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2

Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex

AR

Partieller Albinismus, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung

2. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen

 

 

 

(a) Perforinmangel

Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

(b) Unc 13-D Defekt

Mutation im UNC 13-D-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

(b) Syntaxin 11 Defekt

Mutation im STX11-Gen

AR

Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten

3. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrome

 

 

 

(a) XLP1

Defekt bei SH2D1A, einem Adapterprotein zur Regulation intrazellulärer Signale

XL

Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome.

(b) XLP2

Defekt bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose

XL

Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome. Hämophagozytose

(c) ITK-Defekt

Mutation bei ITK

AR

EBV-assoziierte Lymphoproliferation

4. Syndrome mit Autoimmunität

 

 

 

a. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS)

 

 

Nur teilweise als « Immundefekt Â» anzusehen

(i) CD95-Mangel

Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor

AD, seltenschwere Fälle AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

(ii) CD95-Ligand-Mangel

Mutationen im TNFSF6, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, Lupus, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

(iii) Caspase 10-Defekt

Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg)

AR

Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, Autoimmunität, gestörte Apoptose

(iv) Caspase 8-Defekt

Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg)

AD

Lymphadenopathie, Splenomegalie,  gestörte Lymphozyten-Apoptose und Aktivierung, rezidivierende bakterielle und virale Infekte

(v) Aktivierender N-Ras Defekt

Defekt bei einem NRas kodierenden GTP-bindenden Protein mit Signalfunktion

AD

Lymphadenopathie, Splenomegalie, Leukämie, Lymphom,  gestörte Lymphozyten-Apoptose nach IL-2 Entzug

(b) APECED = Autoimmunpolyendo-krinopathie mit Candidiasis und ektodermaler Dystrophie

Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von "Selbst"-Toleranz im Thymus

AR

Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahn- und Schmelzhypoplasie

(c) IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal

Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen

XL

Autoimmundiarrhoe, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen

(d) IPEX-like, CD25-Mangel

Defekt der IL-2Ra-Kette

AR

Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation

NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3.


 Tabelle 6: Defekte der Phagozyten

Krankheit

Gendefekt

Verer-bung

Merkmale

1-2. Schwere angeborene Neutropenien

Bei einigen Patienten ELA2-Defekt, Fehltransport der Elastase

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, Subgruppe mit Myelodysplasie

 

Mutation bei GFI1, gestörte Repression  der Elastase

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie

3. Kostmann-Syndrom

Mutation bei HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der Neutrophilen-Apoptose

AR

Kognitive und neurologische Defekte

4. Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Fehlbildungen

Mutation bei G6PC3

AR

Fehlende Aktivität der Glukose-6-Phosphatase, gesteigerte Apoptose. Fehlbildungen. Venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen

5. Glykogenose Typ Ib

Mutation bei G6PT1, Glukose-6-Phosphat Transporter 1

AR

Neutropenie, Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie

6. Zyklische Neutropenie

Elastase 2

AD

Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten

7. X-chromosomale Neutropenie

Mutation im WASP-Gen: Verlust der Autoinhibition)

XL

Monozytopenie

8. P14 Mangel

Mutationen bei MAPBPIP, dem endosomalen Adapterprotein 14

AR

Partieller Albinismus, Hypogammaglobulinämie, CD8-Zytotoxizität vermindert, Minderwuchs

9. Leukozyten Adhäsionsdefekt 1

Mutation bei INTG2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95

AR

Verspäteter Abfall des Nabels, chronische Hautulzera, Peridontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität

10. Leukozyten Adhäsionsdefekt 2

GDP-Fucose-Transporter

AR

Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh)

11. Leukozyten Adhäsionsdefekt 3

Mutation bei KINDLIN3: Gestörte Rap1-Aktivierung der β1-3-Integrine

AR

Wie LAD1 + Blutungsneigung

12. Rac-2-Defekt

Mutation der GTPase RAC-2, keine Regulation des Aktinskeletts

AD

Verzögerte Wundheilung, Leukozytose

13. ß-Aktin-Defekt

Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin)

AD

Mentale Retardierung, Minderwuchs

14. Lokalisierte juvenile Peridontitis

Mutation bei FPR1 (Chemokin-Rezeptor)

AR

Peridontitis, gestörte Chemotaxis

15. Papillon-Lefèvre Syndrome

Störung im CTSC-Gen: Störung der Kathepsin-Aktvierung von Serinproteasen

AR

Peridontitis, palmo-plantare Hyperkeratose

16. Spezifischer Granulamangel

CCAAT/Enhancer-bindendes Protein e; myeloider Transkriptions-faktor

AR

Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen

17. Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom

Mutation bei SBDS

AR

Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie

18. X-chromosomale septische Granulomatose

gp 91 phox (CYBB), macht Elektronentrans-port

XL

Keine O2--Bildung, Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich

19-21. Autosomal rezessive septische Granulomatosen

P22 phox (CYBA Elektronentrans-portprotein),
p47 phox (NCF1-Adapterprotein),
p67 phox (NCF2 aktivierendes Protein)

AR

Keine O2—Bildung, kein intrazelluläres Killing

22. Interleukin-12 und IL-23-Rezeptor Defekt

Störungen bei IL12Rβ1 und IL-23Rβ1

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

23. Interleukin-12p40 Defekt

IL12p40

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

24. IFN-γ Rezeptor 1-Defekt

IFN-γ Rezeptor 1 (Zytokin-bindende Kette)

AR/AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ

25. IFN-γ Rezeptor 2-Defekt

IFN-γ Rezeptor 2 (Signalkette)

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-γ

26. STAT-1 Defekte

STAT-1*

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Viren, Mykobakterien und Salmonellen. Gestörtes IFN-α/β/γ-Signalling

 

STAT-1*

AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Nur gestörtes IFN-γ-Signalling

27. AD-HIES (s.o.)

 

 

 

28. AR-HIES (s.o.)

 

 

 

29. Pulmonale Alveolarproteinose

Mutation bei CSF2RA, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung

Biallelische Mutationen in pseudoautosomalen Genen

Alveolarproteinose

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; (SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-Rg1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der über den IFNγ-Rezeptor aktiviert wird

Tabelle 7: Defekte der innate immunity

Krankheit

Gendefekt

Verer-bung

Merkmale

Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

NEMO

XR

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

IκBα, gain-of-function Mutation bewirkt Störung der NFκB-Aktivierung

AD

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, T-Zell-Defekt, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.

IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK4)-Mangel

IRAK4

AR

Bakterielle Infektionen, Störung des TLR-Signalweges

MyD88 Defekt

Mutation bei MyD88, gestörtes Signalling über TIR und IL-1R

AR

Bakterielle Infektionen

WHIM (Warzen, Hypogammaglobulin-ämie, Infektionen, Myelokathexis)-Syndrom

CXCR4, Rezeptor für CXCL12

AD

Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung.

Epidermodysplasia verruciformis

EVER1, EVER2

AR

HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs

Herpes simplex Enzephalitis

UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AR

HSV Meningoenzephalitis

Herpes simplex Enzephalitis

TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AD

HSV Meningoenzephalitis

Chronisch mukokutane Candidiasis

Mutation bei CARD9, dadurch gestörte Signalübertragung über Dectin 1

AR

Niedrige TH17-Zellen

Trypanosomiasis

Mutation bei APOL-1

AD

 

XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-κB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-κB, Nukleärer Faktor κB; IRAK4, IL-1 Rezeptor-assoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor;
HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden.

Tabelle 8:  Komplementdefekte

Lfd. Nr.

Defekt

Vererbung

Chromoso-male Lokalisation

Wichtigste klinische Symptome

1

C1q

AR

1

SLE-ähnlich, Infektionen

2

C1r*

AR

12

SLE-ähnlich, Infektionen

3

C4

AR

6

SLE-ähnlich, Infektionen

4

C2**

AR

6

SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis

5

C3

AR

19

Rezidivierende eitrige Infektionen

6

C5

AR

9

Neisseria-Infektionen, SLE

7

C6

AR

5

Neisseria-Infektionen, SLE

8

C7

AR

5

Neisseria-Infektionen, SLE, Vaskulitis

9

C8α***

AR

1

Neisseria-Infektionen, SLE

10

C8β

AR

1

Neisseria-Infektionen, SLE

11

C9

AR

5

Neisseria-Infektionen

12a

C1-Inhibitor Homozygotie

AR

11

Milde Form des hereditären Angiödems

12b#

C1-Inhibitor Heterozygotie

 

11

Hereditäres Angioödem

    i)

Typ I = Antigenmangel

AD

 

Hereditäres Angioödem

    ii)

Typ II = Dysfunktion

AD

 

Hereditäres Angioödem

    iii)

‚estrogen-dependent’ (Typ III); Antigen und in vitro-Funktion normal. Zuordnung zu Komplementdefekten nur aus klinischer Sicht.

 

 

Hereditäres Angioödem, bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss

13

Faktor I

AR

4

Rezidivierende bakterielle Infektionen

14

C4-bindendes Protein##

AD?

1q32

Atypischer M. Behçet, Angioödem

15a

Faktor H (Homozygotie)

AR

1

Rezidivierende bakterielle Infektionen
MPGN II
Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

15b

Faktor H (Heterozygotie)

 

 

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

16

Faktor D

AR

19

Neisseria-Infektionen

17

Properdin

 XR

X

Neisseria-Infektionen

18

MBL-Mangel

AR

10q21-23

Eitrige Infektionen (v.a. bis zum 2. Lebensjahr)

19

MASP2-Mangel

AR

3q27-28

Pneumokokken Pneumonie und Pneumokokken Sepsis (unter Prednisolon-Therapie); die eigentliche klinische Erscheinungsform des MASP-2 Defekts ist vorerst unklar

20

Komplement-Rezeptor 3 Mangel

 

 

= LAD 1

21

Membran-Kofaktor-Protein (MCP, CD46)-Defekt

AD

MCP

Glomerulonephritis, atypisches HUS

22

MAC-Inhibitor Defekt (CD59)

AR

CD59

Neigung Komplement-vermittelter Hämolyse und Thrombose

23

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Erworbene X-chr. Mutation

PIGA

Neigung Komplement-vermittelter Hämolyse

24

Ficolin-3 Defekt

AR

FCN3

Rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege

MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II
* Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).
** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B
*** der C8α-Mangel geht obligat mit einem C8γ-Mangel einher, da die γ-Kette normalerweise kovalent an die α-Kette gebunden wird. Das γ-Gen selbst ist intakt.
# Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden. Diese Form wurde auch als HAE Typ III bezeichnet, was aber zu Missverständnissen führen kann, da bei dieser Form kein C1-INH Mangel vorliegt. Die bessere Namensgebung, die sich langsam durchsetzt ist "estrogen-dependent hereditary angioedema". Es können zwei Formen unterschieden werden: eine mit nachweisbaren Mutationen im Faktor XII Gen und eine ohne möglichen Nachweis. Bis auf einen Fall sind nur Frauen mit FXII Mutationen bekannt. Bei der Form ohne nachweisbare Mutation des FXII Gens ist der Anteil der Männer höher.

Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten.

LITERATUR

International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies, Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Hammartröm L, Nonoyama S, Ochs HD, Puck J, Roifman C, Seger R, Wedgwood J. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec;124(6):1161-78.