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Klassifikation angeborener Immundefekte - Stand 2007

V. Wahn*, T. Niehues** und M. Weiß***

* Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie,Virchow-Klinikum, Berlin
** Pädiatrische Immunologie und Rheumatologie,Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und –Immunologie, Düsseldorf
*** Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Kliniken der Stadt Köln gGmbH, Köln

Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der IUIS publiziert (Übersicht siehe folgende Tabellen). In diesem Update werden die neuesten Änderungen dargestellt basierend auf der Arbeit von Geha et al. (2007).

Gegenüber 2006 ergeben sich folgende Änderungen:

Neue kombinierte Defekte:

  • Sp110-Defekt
  • Orai1-Defekt (CRAC-Kanal, früher NFAT-Translokationsdefekt)
  • CD3z-Defekt
  • Cernunnos-Defekt

Neuer B-Zell-Defekt

  • Igß (CD79b)-Defekt

Neue gut definierte Erkrankungen

  • Tyk2-Mangel (Hyper-IgE-Phänotyp)
  • STAT3-Mangel (Hyper-IgE-Phänotyp)

Neue Phagozytendefekte

  • HAX1-Defekt (= M. Kostmann)
  • Defekt des endosomalen Adaptorproteins p14

Neue Defekte der Innate immunity

  • TLR3-Defekt
  • UNC93B-Defekt
  • MyD88-Defekt

Neue Komplementdefekte

  • HAE Typ I bei homozygotem Mangel an C1-INH
  • HAE Typ III bei Männern mit erhöhtem Plasma-Östrogen


Tabelle 1. Übersicht Einteilung der Immundefekte nach IUIS Klassifikation (2007)

1. T- und B-Zell Immundefekte
2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht
3. Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome
4. Störungen der Immunregulation
5. Defekte der Phagozytenzahl und -funktion
6. Defekte der natürlichen Immunität (innate immunity)
7. Komplementdefekte


Autoinflammatorische Syndrome präsentieren sich klinisch nicht unter dem Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit und sind daher an dieser Stelle nicht erwähnt.

Tabelle 2: Kombinierte Defekte

Bezeichnung  Pathogenese/Gendefekt  Verer-

bung

Besondere Merkmale 
1. SCID (T-B+)* 
(a) X-chromosomal (γc Defekt) Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren XL Stark verminderte Anzahl an NK Zellen
(b) Autosomal rezessiv(Jak3 Defekt) Mutationen im Jak3-Gen AR Stark verminderte Anzahl an NK Zellen
(c) IL-7Rα Defekt Mutationen im IL7Rα-Gen AR Normale Anzahl an NK Zellen
(d) CD45 Defekt Mutationen im CD45-Gen AR Normale Anzahl an γδ-T- Zellen
(e) CD3δ/CD3ε/CD3ζ Defekt  Mutationen im CD3δ- oder CD3ε- oder CD3ζ Gen  AR   Normale NK-Zellen
2. SCID (T-B-)* 
(a) RAG-1/RAG-2 Defekt Mutationen im RAG1/2-Gen AR  
(b) DCLREIC (Artemis)-Defekt Mutationen im Artemis-DNA-Rekombinase Reparatur Protein, defekte VDJ-Rekombination AR Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen
(c) Adenosindesaminase(ADA) Mangel T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels AR  
(d) Retikuläre Dysgenesie Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt) AR Granulozytopenie Thrombozytopenie
3. Omenn Syndrom  Missense- Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7Rα, in der common g-Kette (X-SCID), ADA, Artemis oder RMRP AR Erythrodermie

Eosinophilie, hohes IgE,

Hepatosplenomegalie

4. DNA Ligase IV  Mutationen in der DNA Ligase IV : Defekte VDJ - Rekombination  AR  Radiosensitiv, Mikrozephalie, faziale Dystrophie
5. Cernunnos/XLF-Mangel  Mutation bei Cernunnos   Mikrozephalie, intrauterine Wachstumsretardierung, Radiosensitivität
6. CD40-Ligand-Mangel (X-chromosomales Hyper IgM Syndrom)  Mutationen im CD40-Ligand-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen  XL Neutropenie,

Thrombozytopenie,

hämolytische Anämie,

Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen

7. CD40 Mangel  Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen  AR Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen 
8. Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel  T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines Enzymmangels AR Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome
9. CD3γ Defekt  Defekte bei CD3γ  AR  
10. CD8 Mangel  Mutationen im CD8α Gen AR  
11. ZAP-70 Defekt  Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen AR  
12. Defekt des CRAC-Kanals (Ca-Kanals)  Mutation bei Orai-1, einer Komponente des Ca-Kanals AR Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie
13. MHC Klasse I Defekt  Mutationen im TAP-1- oder TAP-2- oder TAPBP (Tapasin)-Gen AR CD4 normal, CD8 vermindert. Vaskulitis
14. MHC Klasse II Defekt  Mutationen in Transkrip-tionsfaktorgenen für MHC Klasse-II Moleküle(CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK) AR CD4 normal oder vermindert
15. Winged Helix Nude (WHN) Defekt  Mutationen im FOXN1 Gen, das für den Forkhead N1 Transkriptionsfaktor kodiert AR Alopezie, abnormes Thymusepithel (menschliche Nacktmaus)
16. CD25-Mangel  Defekt der IL-2R α-Kette AR CD4 normal oder leicht vermindert
17. STAT5b-Mangel  Defekt im STAT5b-Gen, Störung der Entwicklung von γ/δ-Zellen, regulatorischen T- und NK-Zellen, gestörte T-Zell-Proliferation AR STH-refraktärer Minderwuchs, Dysmorphie, Ekzem, LIP

SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomale Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Ra, IL-7 Rezeptor a; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killer Zellen; dATP, Desoxyadenosin Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.

*Atypische Fälle von SCID können bei sog. hypomorphen somatischen Mutationen oder bei Vorhandensein angeborener GvHD maternale T-Zellen haben.

Tabelle 3: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Bezeichnung  Pathogenese/ Gendefekt  Konstellation der Immunglobuline  Verer-

bung

Besondere Merkmale 
1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen 
a) X-chromosomale Agamma- globulinämie Mutationen im btk-Gen Alle Isotypen erniedrigt XL Schwere bakterielle Infektionen
b) µ- Schwerketten- Mangel Mutationen bei der µ-Schwerkette Alle Isotypen erniedrigt AR Schwere bakterielle Infektionen
c) λ5-Mangel Mutationen bei λ5 Alle Isotypen erniedrigt AR Schwere bakterielle Infektionen
d) Igα-Mangel Mutationen bei Igα Alle Isotypen erniedrigt AR Schwere bakterielle Infektionen
e) Igβ-Mangel Mutationen bei Igβ Alle Isotypen erniedrigt AR Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen
f) BLNK-Mangel Mutationen bei BLNK Alle Isotypen erniedrigt   Schwere bakterielle Infektionen
g) Good-Syndrom Unbekannt Alle Isotypen erniedrigt Sporadisch Infektionen, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen
h) Myelodysplasie Einzelfälle mit Monosomie 7, Trisomie 8 oder Dyskeratosis congenita Alle Isotypen erniedrigt Variabel Infektionen, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen
2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl variabel 
CVID* Alterationen bei TACI, BAFFR, Msh5 fungieren als relevante Polymorphismen IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein Variabel, 10% mit pos. Familien- anamnese Infektionen, autoimmune, granulomatöse und lymphoproliferative Komplikationen
a) ICOS-Mangel Mutationen bei ICOS IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein AR Schwere bakterielle Infektionen
b) CD19-Mangel Mutationen bei CD19 IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein AR Schwere bakterielle Infektionen
c) X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom Mutationen im SH2D1A-Gen Alle Isotypen können vermindert sein XL Einige Patienten haben Antikörpermangel, die meisten eine fulminante EBV-Infektion oder ein Lymphom
3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM 
a) CD40-Ligand-Mangel Mutationen im CD40L, = CD154 IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht XL Opportunistische Infektionen, Neutropenie, Autoimmunität
b) CD40 Mangel Mutationen bei CD40 IgG und IgA erniedrigt, IgM normal oder erhöht, B-Zellen normal oder erhöht AR Opportunistische Infektionen, Neutropenie
c) AID-Mangel(Activation- induced Cytidin deaminase) Mutationen im AID-Gen IgG und IgA erniedrigt AR Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren
d) UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase) Mutationen im UNG-Gen IgG und IgA erniedrigt AR Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren
4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen 
a) Defekt der schweren Immunglobulinkette Chromosomaler Defekt bei 14q32 IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden und in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden AR Nicht immer symptomatisch
b) κ-Ketten-Defekt Punktmutationen bei Chromosom 2p11 bei einigen Patienten Ig(k) erniedrigt: Antikörper-Reaktion normal oder erniedrigt AR Teilweise asymptomatisch
c) IgG-Subklassendefekte Unbekannt Verminderung einer oder mehrerer Subklassen Variabel Rezidivierende Infektionen
d) IgA- plus IgG-Subklassenmangel Unbekannt Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen Variabel Teilweise asymptomatisch
e) Selektiver IgA-Mangel Sehr wenige mit TACI-Mutation IgA stark vermindert oder fehlend Variabel Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent
5. Antikörpermangel mit normalen Immunglobulinen und B-Zellen  Unbekannt Normal Unbekannt Selektive Unfähigkeit zur Bildung von Polysaccharid- Antikörpern
6. Transitorische Hypogammaglobulin- ämie des Säuglings  Differenzierungs- defekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion IgG und IgA erniedrigt Unbekannt Häufig in Familien mit anderen Immundefekten

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N-Glykosylase; Ig(k)= Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen.

Tabelle 4: Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

Bezeichnung  Genetischer Defekt  Verer-

bung

Besondere Merkmale 
1. Wiskott-Aldrich Syndrom  Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft XL Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Selten X-chromosomale Neutropenie
2. DNA-Reparatur-Defekte       
a) Ataxia teleangiectacia (Louis-Bar-Syndrom  Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität AR Ataxie; Teleangiektasien; Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität.
(b) Ataxia ähnliches Syndrom  Mutationen im Mre 11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym) AR Mäßig ausgeprägte Ataxie,radiosensitiv
(c) Nijmegen breakage syndrome  Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und DNA Reparatur AR Mikrozephalie, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität
(d) Bloom Syndrome  Mutationen in der Helicase AR  Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien
3. Thymusdefekte:

DiGeorge-Anomalie

Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, Mutation beim Transkriptionsfaktor TBX1 De novo Defekt oder AD Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; partielle Monosomie von 22q11-pter oder 10p bei einigen Patienten
4. Immunoossäre Dysplasien       
a) Knorpel-Haar-Hypoplasie Mutation bei RMRP AR Kurzgliedriger Zwergwuchs, Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie, Erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen
(b) Schimke-Syndrom Mutation bei SMARCALI AR Minderwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie
5. Hyper-IgE-Syndrome       
a) Hiob-Syndrom Mutationen bei STAT3 AD Candidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatocelen, typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien, Hypermobilität
b) AR HIES Mutationen bei Tyk2 AR Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, keine skeletalen Auffälligkeiten,
c) AR HIES mit Virusinfektionen und ZNS-Vaskulitis/Blutung Unbekannt   Anfälligkeit gegenüber Bakterien, Viren und Pilzen. Vaskulitis. ZNS-Blutung, keine skeletalen Auffälligkeiten,
6. Chronisch-mukokutane Candidiasis  Unbekannt AR, AD, sporadisch Chronisch-mukokutane Candidiasis, gestörte zelluläre Immunität gegenüber Candida, Autoimmunität, keine Ektodermaldysplasie
7. Immundefekt mit venookklusiver Erkrankung der Leber  Mutation bei SP110 AR Venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, PCP, Thrombopenie
8. Hoyerall-Hreidarsson-Syndrom Mutationen beim Dyskerin XL I.u. Minderwuchs, Mikrozephalie, Panzytopenie, Reduktion von NK-Zellen und -Funktion

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK= Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCALI = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit

Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation

1. Immundefekte mit Hypopigmentierung 
(a) Chediak-Higashi Syndrom Defekt im LYST –Gen, gestörter lysosomaler Transport AR Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase
(b) Griscelli Syndrom Typ 2 Defekt im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase in sekretorischen Vesikeln AR Partieller Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen
c) Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2 Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex AR Partieller Albinismus, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung
2. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose       
(a) Perforinmangel  Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen AR Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten
(b) Munc 13-D Defekt  Mutation im MUNC 13-D-Gen AR Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten
(c) Syntaxin 11 Defekt Mutation im STX11-Gen AR Schwere Entzündungszustände, erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten
3. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom       
a) XLP1 Defekt bei SH2D1A, einem Adapterprotein zur Regulation intrazellulärer Signale XL Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome.
b) XLP2 Defekt bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose XL Klinische und immunologische Manifestationen, getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome. Hämophagozytose
4. Syndrome mit Autoimmunität       
a. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS)       Nur teilweise als «Immundefekt» anzusehen
(i) CD95-Mangel Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor AD, selten schwere Fälle AR Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt
(ii) CD95-Ligand-Mangel Mutationen im TNFSF6, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95 AR Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, Lupus, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt
(iii) Caspase 10-Defekt Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg) AR Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, Autoimmunität, gestörte Apoptose
(iv) Caspase 8-Defekt Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg) AD Lymphadenopathie, Splenomegalie, gestörte Lymphozyten-Apoptose und Aktivierung, rezidivierende bakterielle und virale Infekte
(v) Aktivierender N-Ras Defekt Defekt bei einem NRas kodierenden GTP-bindenden Protein mit Signalfunktion AD Lymphadenopathie, Splenomegalie, Leukämie, Lymphom, gestörte Lymphozyten-Apoptose nach IL-2 Entzug
b) APECED = Autoimmunpolyendokrinopathie mit Candidiasis und ektodermaler Dystrophie Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von „Selbst“-Toleranz im Thymus AR Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahn- und Schmelzhypoplasie
c) IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen XL Autoimmundiarrhoe, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen

NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3.

Tabelle 6: Defekte der Granulozyten und Makrophagen

Krankheit  Gendefekt  Verer-

bung

Merkmale 
1-3. Schwere angeborene Neutropenien Bei einigen Patienten ELA2-Defekt*, Fehltransport der Elastase AD   Gestörte myeloide Differenzierung, Subgruppe mit Myelodysplasie
  Mutation bei GFI1, gestörte Repression der Elastase AD  Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie
  Mutation im GCSF-Rezeptor AD   Gestörte myeloide Differenzierung, refraktär gegenüber G-CSF
4. Kostmann-Syndrom HAX-1: Kontrolle der Apoptose AR Gestörte myeloide Differenzierung
5. Zyklische Neutropenie Elastase 2 AD Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten
6. X-chromosomale Neutropenie Mutation im WASP-Gen: Verlust der Autoinhibition) XL Monozytopenie
7. P14 Mangel Mutationen bei MAPBPIP, dem endosomalen Adapterprotein 14 AR Partieller Albinismus, Hypogammaglobulinämie, CD8-Zytotoxizität vermindert, Minderwuchs
8. Leukozyten Adhäsionsdefekt 1 Mutation bei INTG2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95 AR Verspäteter Abfall des Nabels, chronische Hautulzera, Peridontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität
9. Leukozyten Adhäsionsdefekt 2 GDP-Fucose-Transporter AR Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh)
10. Leukozyten Adhäsionsdefekt 3 Mutation im Cal DAG-GEF1. Gestörte Rap1-Aktivierung der Integrine AR Wie LAD1 + Blutungsneigung
11. Rac-2-Defekt Mutation der GTPase RAC-2, keine Regulation des Aktinskeletts AD Verzögerte Wundheilung, Leukozytose
12. β-Aktin-Defekt Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin) AD Mentale Retardierung, Minderwuchs
13. Lokalisierte juvenile Peridontitis Mutation bei FPR1 (Chemokin-Rezeptor) AR Peridontitis, gestörte Chemotaxis
14. Papillion-Lefevre Syndrome Störung im CTSC-Gen: Störung der Kathepsin-Aktvierung von Serinproteasen AR Peridontitis, palmo-plantare Hyperkeratose
15. Spezifischer Granulamangel CCAAT/Enhancer-bindendes Protein η myeloider Transkriptionsfaktor AR Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen
16. Shwachmann-Diamond Syndrom Mutation bei SBDS AR Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie
17. X-chromosomale septische Granulomatose gp 91 phox (CYBB), macht Elektronentransport XL Keine O2-Bildung, Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich
18-20. Autosomal rezessive septische Granulomatosen P22 phox (CYBA Elektronentransportprotein), p47 phox (NCF1-Adapterprotein), p67 phox (NCF2 aktivierendes Protein) AR Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing
21. Neutrophilen Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase -Defekt Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase XL Hämolytische Anämie, gestörte O2--Bildung und Killing
22. Interleukin-12 und IL-23-Rezeptor Defekt Störungen bei IL12Rβ1 und IL-23Rß1 AR Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.
23. Interleukin-12p40 Defekt IL12p40 AR Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.
24. IFN-γ Rezeptor 1-Defekt IFN-γ Rezeptor 1 (Zytokin-bindende Kette) AR/AD Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ
25. IFN-γ Rezeptor 2-Defekt IFN-γ Rezeptor 2 (Signalkette) AR Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-γ
26. STAT-1 Defekte STAT-1* AR Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Viren, Mykobakterien und Salmonellen. Gestörtes IFN-α/β/γ-Signalling
  STAT-1** AD Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörtes IFN-γ-Signalling

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodan-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-R

Tabelle 7: Defekte der innate immunity

Krankheit  Gendefekt  Verer-

bung

Merkmale 
Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) NEMO XR  Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.
Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) IκBαa, gain-of-function Mutation bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung AD Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie*, T-Zell-Defekt, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.
IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK4)-Mangel IRAK4 AR Bakterielle Infektionen, Störung des TIR-IRAK-Signalweges
WHIM (Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen, Myelokathexis)-Syndrom CXCR4, Rezeptor für CXCL12 AD Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung.
Epidermodysplasia verruciformis EVER1, EVER2 AR HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs
Herpes simplex Enzephalitis UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ AR HSV Meningoenzephalitis
Herpes simplex Enzephalitis TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ AD HSV Meningoenzephalitis

XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-kB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-kB, Nukleärer Faktor kB; IRAK4, IL-1 Rezeptor-assoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor;

HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden.

Tabelle 8: Komplementdefekte
Lfd. Nr.  Defekt  Vererbung  Chromosomale   Wichtigste klinische Symptome 
1 C1q AR 1 SLE-ähnlich, Infektionen
2 C1r* AR 12 SLE-ähnlich, Infektionen
3 C4 AR 6 SLE-ähnlich, Infektionen
4 C2** AR 6 SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis
5 C3 AR 19 Rezidivierende eitrige Infektionen
6 C5 AR 9 Neisseria-Infektionen, SLE
7 C6 AR 5 Neisseria-Infektionen, SLE
8 C7 AR   Neisseria-Infektionen, SLE, Vaskulitis
9 C8α*** AR 1 Neisseria-Infektionen, SLE
10 C8β AR 1 Neisseria-Infektionen, SLE
11 C9 AR 5 Neisseria-Infektionen
12a C1-Inhibitor Homozygotie AR 11 Milde Form des hereditären Angiödems
12b# C1-Inhibitor Heterozygotie   11 Hereditäres Angioödem
i) Typ I = Antigenmangel AD   Hereditäres Angioödem
ii) Typ II = Dysfunktion AD   Hereditäres Angioödem
iii) ‚estrogen-dependent’ (Typ III); Antigen und in vitro-Funktion normal. Zuordnung zu Komplementdefekten nur aus klinischer Sicht.     Hereditäres Angioödem, bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss
13 Faktor I AR 4 Rezidivierende bakterielle Infektionen
14 C4-bindendes Protein## AD? 1q32 Atypischer M. Behçet, Angioödem
15a Faktor H (Homozygotie) AR 1 Rezidivierende bakterielle InfektionenMPGN IIAtypisches hämolytisch-urämisches Syndrom
15b Faktor H (Heterozygotie     Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom
16 Faktor D AR 19 Neisseria-Infektionen
17 Properdin X-chr. X Neisseria-Infektionen
18 MBL-Mangel AR 10q21-23 Eitrige Infektionen (v.a. bis zum 2. Lebensjahr)
19 MASP2-Mangel AR 3q27-28 Pneumokokken Pneumonie und Pneumokokken Sepsis (unter Prednisolon-Therapie); die eigentliche klinische Erscheinungsform des MASP-2 Defekts ist vorerst unklar

MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II

* Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).

** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B

*** der C8a-Mangel geht obligat mit einem C8g-Mangel einher, da die g-Kette normalerweise kovalent an die a-Kette gebunden wird. Das g-Gen selbst ist intakt.

# Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden. Diese Form wurde auch als HAE Typ III bezeichnet, was aber zu Missverständnissen führen kann, da bei dieser Form kein C1-INH Mangel vorliegt. Die bessere Namensgebung, die sich langsam durchsetzt ist „estrogen-dependent hereditary angioedema“. Es könen zwei Formen unterschieden werden: eine mit nachweisbaren Mutationen im Faktor XII Gen und eine ohne möglichen Nachweis. Bis auf einen Fall sind nur Frauen mit FXII Mutationen bekannt. Bei der Form ohne nachweisbare Mutation des FXII Gens ist der Anteil der Männer höher.

Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten.

LITERATUR

Geha RS, Notarangelo LD, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Fischer A, Hammarström L, Nonoyama S, Ochs HD, Puck JM, Roifman C, Seger R, Wedgwood J International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. Primary immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120: 776-794

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. V. Wahn

Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie
Virchow-Klinikum
Augustenburger Platz 1

13353 Berlin