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Update 2005: Klassifikation angeborener Immundefekte


T. Niehues*, M. Weiß** und V. Wahn***

* Univ.-Kinderklinik Düsseldorf
** Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Köln
*** Klinik für Kinder und Jugendliche, Klinikum Uckermark Schwedt/ Oder

Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der WHO publiziert (Übersicht siehe folgende Tabellen). Das letzte Treffen der WHO Expertengruppe wurde 2004 in Sintra/Portugal abgehalten. Eine Zusammenfassung der Klassifikation von 2003 hatten wir kürzlich ausführlich dargestellt. In diesem Update werden die neuesten Änderungen dargestellt basierend auf der Arbeit von Notarangelo et al. (2004).

Neu molekulargenetisch definierte Erkrankungen wurden in die bereits bestehende Klassifikation mit aufgenommen. Autoimmunproliferative Syndrome und Defekte der natürlichen Immunität (defects of innate immunity: Anhidrotische ektodermale Dysplasie; Defekt der IL1-Rezeptor assoziierten Kinase 4 (IRAK-4); Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen, Myelokathexis = WHIM Syndrom; Epidermolysis verruciformis, Defekte des Mannose-bindenden Proteins MBP und der MBP-assoziierten Protease 2 (MASP2)) sind nun gesondert aufgeführt (siehe geänderte Tabelle 1). Darüber hinaus erfolgte der Einschluß von genetisch definierten autoinflammatorischen Syndromen (Familiäres Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom etc.). Daraus ergibt sich folgende Klassifikation:


Geänderte Tabelle 1. Übersicht Einteilung der Immundefekte nach WHO Klassifikation (2003)

1. T- und B-Zell Immundefekte
2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht
3. Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome
4. Immundefekte mit Immundysregulation und Immundefekte mit lymphoproliferativer Erkrankung
5. Defekte der Phagozytenzahl und -funktion
6. Defekte der natürlichen Immunität (defects in innate immunity)
7. Autoinflammatorische Syndrome
8. Komplementdefekte


Im Detail wurden im Vergleich zur alten Darstellung der Klassifikation folgende Veränderungen vorgenommen:

1. DNA ligase IV- und CD3d-Defekt als Ursache für SCID (geänderte Tabelle 2);

2. UNG Defekt als Ursache für das Hyper-IgM Syndrom und ICOS-Defekt als Ursache für CVID (geänderte Tabelle 3);

3. Helicase Defekt als Ursache für Bloom-Syndrom (geänderte Tabelle 4);

4. Einschluß von Defekten der Immunregulation (neue Tabelle 5);

5. Einschluß von neu identifizierten Phagozytendefekten (Tabelle 6 = geänderte, alte Tabelle 5)

Geänderte Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte

Bezeichnung Pathogenese/Gendefekt Verer-

bung

Besondere Merkmale
1. SCID (T-B+)
(a) X-chromosomal (γc Defekt) Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren XL Stark verminderte Anzahl an NK Zellen
(b) Autosomal rezessiv(Jak3 Defekt) Mutationen im Jak3-Gen AR Stark verminderte Anzahl an NK Zellen
(c) IL-7R Defekt Mutationen im IL7Rα-Gen AR Normale Anzahl an NK Zellen
(d) CD45 Defekt Mutationen im CD45-Gen AR Normale Anzahl an γδ-T- Zellen
(e) CD3 d Defekt Mutationen im CD3δ-Gen AR  
2. SCID (T-B-)
(a) RAG-1/RAG-2 Defekt Mutationen im RAG1/2-Gen AR  
(b) Artemis-Defekt Mutationen im Artemis-Gen
Defekte VDJ-Rekombination
AR Erhöhte Sensibilität gegenüber ionisierenden Strahlen
(c) Adenosindesaminase(ADA) Mangel T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels AR  
(d) Retikuläre Dysgenesie Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt) AR Granulozytopenie Thrombozytopenie
3. Omenn Syndrom Missense- Mutationen im RAG1/2-Gen AR Erythrodermie

Eosinophilie

Hepatosplenomegalie

4. DNA Ligase IV DNA Ligase IV : Gestörte NHEJ DNA Reparatur AR Mikrozephalie, faziale Dystrophie, Strahlungssensitivität
5. X-chromosomales Hyper IgM Syndrom Mutationen im CD40-Ligand-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen XL Neutropenie,

Thrombozytopenie,

hämolytische Anämie,

Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen

6. CD40 Mangel Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen AR Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen
7. Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines Enzymmangels AR Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome
8. MHC Klasse II Defekt Mutationen in Transkrip-tionsfaktorgenen(CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK) für MHC Klasse-II Moleküle AR  
9. CD3γ oder CD3ε Defekt Defekte Transkription der CD3γ oder CD3ε Kette AR  
10. CD8 Mangel Mutationen im CD8α Gen AR  
11. ZAP-70 Defekt Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen AR  
12. TAP-1 Defekt Mutationen im TAP-1-Gen AR MHC Klasse I Defekt
13. TAP-2 Defekt Mutationen im TAP-2-Gen AR MHC Klasse I Defekt
14. Winged Helix Nude (WHN) Defekt Mutationen im WHN Gen, das für Transkriptionsfaktor WHN kodiert AR Alopezie, abnormales Thymusepithel
Geänderte Tabelle 3: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Bezeichnung Pathogenese/ Gendefekt Konstellation der Immun-globuline Verer-

bung

Besondere Merkmale
1. X-chromosomale Agamma- globulinämie Mutationen im btk-Gen Alle Isotypen erniedrigt XL Schwere bakterielle Infektionen
2. Autosomal rezessive Agamma- globulinämie Mutationen in μ , Igα-, λ5, BLNK- oder LRRC8- Genen Alle Isotypen erniedrigt AR Schwere bakterielle Infektionen
3. Defekt der schweren Immun-globulinkette Chromosomaler Defekt bei 14q32 IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden und in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden AR Nicht immer sympto-

matisch

4. κ-Ketten-Defekt Punktmutationen bei Chromosom 2p11 bei einigen Patienten Ig(k) erniedrigt: Antikörper- Reaktion normal oder erniedrigt AR  
5. AID-Mangel (Activation- induced Cytidin deaminase) Mutationen im AID-Gen IgG und IgA erniedrigt AR Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren
6. UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase) Mutationen im UNG-Gen IgG und IgA erniedrigt AR Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren
7. ICOS-Mangel (inducible costimulator) Mutationen im ICOS-Gen Alle Isotypen erniedrigt   Rezidivierende bakterielle Infektionen
8. Common variable immunodeficiency Variabel; unbestimmt Erniedrigung in IgG und IgA, ± IgM Variabel Viele klinisch unterschiedliche Phänotypen*
9. Selektiver Mangel bestimmter Immunglobulin-Isotypen
(a) IgG Subklassen Defekt Defekte der Isotypen- differenzierung Erniedrigung eines oder mehrerer IgG Isotypen   Nicht immer sympto-

matisch

(b) IgA Mangel Defekte Differenzierung in IgA positive B- Zellen Erniedrigung von IgA1 und IgA2 Variabel Autoimmun- und allergische Erkrankungen
10. Antikörpermangel mit normalen oder erhöhten Immunglobulinen Unbekannt Normal Unbe- kannt Selektive Unfähigkeit zur Bildung von Poly -saccharid -Antikörpern
11. Transitorische Hypogammaglobulin -ämie des Säuglings Differenzierungs- defekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion IgG und IgAerniedrigt Unbe- kannt Häufig in Familien mit anderen Immun-defekten

Abkürzungen: Ig(k)= Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv
* wahrscheinlich Gruppe verschiedener Erkrankungen mit unterschiedlicher Pathogenese

Geänderte Tabelle 4: Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome
Bezeichnung Genetischer Defekt Verer-

bung

Besondere Merkmale
1. Wiskott-Aldrich Syndrom Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft XL Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen
2.(a) Ataxia teleangiektasia(Louis-Bar-Syndrom Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität AR Ataxie; Teleangiektasien; erhöhtes alpha 1- Fetoprotein; Lymphoretikuläre und andere Malignome; erhöhte Sensibilität gegenüber ionisierenden Strahlen
(b) Ataxia ähnliches Syndrom Mutationen im Mre 11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym) AR Mäßig ausgeprägte Ataxie,stark erhöhte Sensibilität gegenüber Röntgenstrahlen
(c) Nijmegen breakage syndrome Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und DNA Reparatur AR Mikrozephalie, Lymphome; erhöhte Sensibilität gegenüber ionisierenden Strahlen; chromosomale Instabilität
(d) Artemis Defekt Mutation im Artemis-Gen AR Strahlungs-Sensitivität
(e) DNA ligase IV Mutation in DNA-Ligase IV: Gestörte NHEJ DNA Reparatur AR Mikrozephalie, faziale Dystrophie, Strahlungssensitivität
(f) Bloom Syndrome Mutationen in der Helicase AR  
3. Thymusdefekte  
(a) DiGeorge Anomalie Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft De novo Defekt oder AD Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; partielle Monosomie von 22q11-pter oder 10p bei einigen Patienten
(b) WHN-Mangel (Winged helix nude) Mutationen im WHN-Gen AR Alopezie, abnormes Thymusepithel

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; NK= Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus

Neue Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation
1. Immundefekt mit Albinismus
(a) Chediak-Higashi Syndrom Defekt im Lyst -Gen AR Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen
(b) Griscelli Syndrom Defekt im Myosin 5a- Gen AR Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen
2. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose Mutationen im Perforin-Gen AR Erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten
(a) Perforinmangel Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen AR Erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten
(b) Munc Defekt Mutation im MUNC13-4 AR Erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten
3. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom Defekt im SAP-Gen XL Klinische und immunologische Manifestationen, verursacht durch EBV Infektion; Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome
4. Syndrome mit Autoimmunität      
a. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome      
Typ 1a : CD95-Mangel Mutationen im TNFRSF6 AR Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko
Typ 1b : CD95-Ligand-Mangel Mutationen im TNFSF6 AR Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, Lupus, gestörte Apoptose
Typ 2a: Caspase 10-Defekt Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg) AR Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, Autoimmunität, gestörte Apoptose
Typ 2b: Caspase 8-Defekt Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen Signalweg) AR Adenopathie, Splenomegalie, vermehrt dendritische Zellen, gestörte Apoptose, rezidivierende bakterielle und virale Infekte
Neue Tabelle 6 (Geänderte alte Tabelle 5): Defekte der Granulozyten und Makrophagen

Krankheit Gendefekt Verer-

bung

Merkmale
Schwere angeborene Neutropenie (Kostmann-Syndrom) Elastase 2* AD  
Zyklische Neutropenie Elastase 2 AD Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten
X-chromosomale Neutropenie WASP AD  
Leukozyten Adhäsionsdefekt 1 Beta Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95 AR Verspäteter Abfall des Nabels, chronische Hautulzera, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität
Leukozyten Adhäsionsdefekt 2 GDP-Fucose-Transporter AR Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, Entwicklungsverzögerung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe
Leukozyten Adhäsionsdefekt 3 Gestörte Rap1-Aktivierung der Integrine AR Wie LAD1 + Blutungsneigung
Rac-2 Defekt GTPase Rac-2 AD Verzögerte Wundheilung, Leukozytose
β-Aktin-Defekt Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin) AD Mentale Retardierung, Minderwuchs
Lokalisierte juvenile Parodontitis Formylpeptid-Rezeptor AR Paradontitis
Papillion-Lefevre Syndrome Störung im CTSC-Gen: Störung der Kathepsin-Aktvierung von Serinproteasen AR  
Spezifischer Granulamangel CCAAT/Enhancer-bindendes Protein e AR Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen
Shwachmann-Diamond Syndrom Mutation bei SBDS AR Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie,
Septische Granulomatose
(a) X-chromosomal gp 91 phox XL Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich
(b) autosomal rezessiv P22 phox, p47 phox, p67 phox AR
Neutrophilen Glukose -6-Phosphat -Dehydrogenase -Defekt Glukose -6- Phosphat -Dehydrogenase XL Hämolytische Anämie
Myeloperoxidase Defekt Myeloperoxidase AR Dieser Defekt kann bei symptomlosen Probanden gefunden werden
Interleukin-12 und IL-23-Rezeptor Defekt Störungen bei IL12Rβ1 und IL-23Rβ1 AR Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.
Interleukin-12p40 Defekt IL12p40 AR Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.
(a) IFN-γ Rezeptor Defekte IFN-γ Rezeptor 1 (Zytokin-bindende Kette), IFN-γ Rezeptor 2 (Signalkette) AR/AD
AR
Erhöhte Empfänglichkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.
(b) STAT-1 Defekte (2 Formen) STAT-1** AR
AD
 Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Viren, Mykobakterien und Salmonellen. T.w. auch gestörtes IFN-α/β-Signalling

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon

* Anmerkung der Autoren: Bei ca. 2/3 der Fälle einer schweren angeborenen Neutropenie bestehen heterozygote Mutationen im Elastase 2-Gen . Kürzlich wurden bei Patienten mit Neutropenie, aber ohne Elastase 2-Mutationen, Mutationen im Proto-Onkogen GFI 1 als Ursache der Neutropenie beschrieben

** Transkriptionsfaktor, der über den IFNg-Rezeptor aktiviert wird

Jedes Jahr werden im Bereich der Immundefektklassifikation zahlreichen Änderungen notwendig. Dies ist Ausdruck des schnellen Fortschritt im Bereich der molekularen Immunologie. Einen wesentlichen Anteil bei der Entdeckung neuer Immundefekte hat die immunologische Charakterisierung von Mäusen, bei denen gezielt genetische Veränderungen induziert werden, sogenannte Knock-Out Mäuse. Eine Übersicht von Knock-out Mäusen mit Immundefekten findet sich unter http://immunology.tch.harvard.edu/. In den zukünftigen Jahren ist mit der Entdeckung faszinierender neuer Immundefekte und einer verbesserten Diagnose und Therapie primärer Immundefekte zu rechnen.

LITERATUR

Notarangelo L, Casanova JL, Fischer A, Puck J, Rosen F, Seger R, Geha R; International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency diseases classification committee. Primary immunodeficiency diseases: an update. J Allergy Clin Immunol. 2004 Sep;114(3):677-87.

Korrespondenzadresse

PD Dr. T. Niehues

Univ.-Kinderklinik Düsseldorf

Moorenstr. 5

D-40225 Düsseldorf