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Immunstimulation zur "Stärkung der Abwehrkräfte"?

V. Wahn1

1 Immundefektzentrum der Charité, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin

(modifiziert nach: Wahn, V.: Unspezifische Immunstimulation. In: Pädiatrische Allergologie und Immunologie (Hrsg.: U. Wahn/R. Seger/V. Wahn/G. Holländer). Urban&Fischer München-Jena, 4. Auflage, S. 546-550 (2005))

Die Auseinandersetzung von Kindern und Erwachsenen mit ihrer Umwelt schließt auch die Auseinandersetzung mit Infektionserregern ein. Infektionen „trainieren“ unser Immunsystem und hinterlassen in vielen Fällen bleibende Immunität. Die Mechanismen, die schließlich zur Immunität führen, sind fein abgestimmt und bedürfen im Normalfall keiner therapeutischen Intervention. Solange Immunität nicht vorliegt, besteht allerdings eine Anfälligkeit für Infekte. Ein Gespräch mit den Eltern kann dazu beitragen, dass diese für die „physiologische Infektanfälligkeit“ Verständnis aufbringen.

Oft wird bei Eltern mit dem Begriff „Infekt“ ein rezidivierender oder dauerhafter Husten assoziiert. Hier ist es wichtig, die Infektion zum Beispiel mit der banalen Frage nach Fieber zu spezifizieren und differentialdiagnostisch wichtige Erkrankungen wie ein Asthma bronchiale, Zigarettenrauchexposition etc. in die Überlegungen mit einzubeziehen.

Neben der „physiologischen Infektanfälligkeit“ gibt es sicher auch eine klar definierte „pathologische Infektanfälligkeit“, die eine systematische Abklärung verlangt (Wahn et al., 2003).

Ein in der Praxis durchaus relevantes Problem stellen Patienten dar, die auffällig viele Infekte haben, aber primär nicht der Gruppe zuzuordnen sind, bei denen man einen Immundefekt vermuten müßte. Diese Patienten sind fast immer immunologisch gesund, sie verursachen aber z.T. erhebliche soziale Probleme (Abwesenheit vom Arbeitsplatz, Kindergarten oder Schule). Der Arzt kommt unter Zugzwang, etwas gegen die lästigen Infekte zu tun. Die Pharmaindustrie bietet in dieser Situation eine Reihe von Produkten an, die das (eigentlich gesunde) Immunsystem stimulieren sollen, damit aus einem „Immunastheniker“ ein „Immunathlet“ wird.


Vorgehen bei Infektanfälligkeit

Patienten mit angeborenen, oft molekular definierbaren Immundefekten können von einer wie auch immer gearteten unspezifischen Immunstimulation grundsätzlich nicht profitieren. Es erscheint also unumgänglich, entsprechend dem Spektrum der nachgewiesenen Infektionen und deren Erregern eine orientierende Immundiagnostik zu betreiben (Abb. 1). Was im Einzelnen untersucht werden sollte, ist bei Wahn et al., 2003) beschrieben.

Nur bei wenigen Patienten wird es dann gelingen, einen solchen primären Immundefekt gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation nachzuweisen und damit den Grundstein für eine gezielte und spezifische Therapie zu legen. Bei der Mehrzahl stellt sich das Immunsystem als intakt heraus, und nur diese Patienten sind potentielle Kandidaten für eine Immunstimulation.

Abb. 1: Bei infektanfälligen Patienten sollte zunächst geklärt werden, ob die Infektanfälligkeit physiologisch oder pathologisch ist. Bei physiologischer Situation ist in der Regel keine Therapie erforderlich, nur in Einzelfällen (Sozialfällen) vertretbar. Bei pathologischer Infektanfälligkeit muss immer zunächst ein ID ausgeschlossen werden, bevor man über Immunstimulation überhaupt nachdenkt. Echte Immundefekte verlangen spezifische Therapiemaßnahmen, Immunstimulationsversuche sind hier immer kontraindiziert.

Abbildung 1

Substanzen

Aus Tierversuchen kennen wir eine große Zahl von Substanzen, die Immunantworten modifizieren oder stimulieren können. Es erscheint nicht sinnvoll, all diese hier zu nennen. Vielmehr werden in Tab. 1 diejenigen genannt, die im deutschsprachigen Raum zur Therapie zugelassen sind. Substanzen, die nur in Tierexperimenten verwendet wurden und auch Substanzen, die bei der Krebsbehandlung adjuvant eingesetzt werden (BCG, andere Bakterien- oder Pilzextrakte, Thymushormone, Muramyldipeptid, Levamisol, Interferoninduktoren etc.) können im Rahmen dieses Beitrages nicht diskutiert werden.

Tab. 1: Im Handel befindliche Präparate zur spezifischen und unspezifischen Immunstimulation bei Infektneigung (bei einzelnen Produkten unter Berücksichtigung der Verordnungen im Jahre 1994). Bezüglich weiterer nicht zugelassener Substanzen sei auf die Arbeit von Hadden (1993) verwiesen.

Thymus-Hormone
Thymostimulin (Peptidextrakt; TP-1, Thym-Uvocal u.v.a.m.)
Thymopentin TP-5 (Timunox 100)
Interferone

Interferon-α (Intron A, Glucoferon, Roferon)

Interferon-β (Fiblaferon, Betaferon)
Interferon-γ (Imukin)
Hämatopoetische Wachstumsfaktoren
G-CSF (Neupogen, Granocyte)
GM-CSF (Leukomax)
Zytokine

Interleukin 2 (Proleukin)

Mikrobielle Produkte
Bakterienlysate (z.B. Symbioflor 1, Broncho-Vaxom, IRS 19)
Ribosomen-Präparationen (Biomunyl, Ribomunyl)
Formoltoxoid von Corynebakterium sp. (Arthrokehlan "U")
BCG-Keime (BCG-S-medac, OncoTICE)
Chemisch definierte Substanzen
Dimepranol-4-acetamidobenzoat (Isoprinosine, delimmun)
Pflanzliche Immunstimulantien
Echinacea (z.B. Esberitox N, Contramutan N, Echinacin, Echinacea, Lymphozil)

Wachstumsfaktoren, Interferone und Zytokine sind hochpotente biologische Produkte, die nur für klar definierte klinische Situationen zugelassen sind. Sie dürfen in keinem Fall zur unspezifischen Immunstimulation verwendet werden! Dasselbe gilt für das Dimepranol-4-acetamidobenzoat (Isoprinosine), welches nur bei bestimmten Virusinfektionen (Herpesviren) verwendet werden darf. Für die unspezifische Immunstimulation werden daher in der Praxis derzeit meist bakterielle und pflanzliche Produkte verwendet, womit in Deutschland erhebliche Umsätze gemacht werden. Nur auf diese Substanzen wird im Folgenden genauer eingegangen.

Wie häufig werden welche Immunstimulation eingesetzt? In den USA nimmt jeder 6. erwachsene Patient zu einer verordneten Therapie zusätzlich mindestens eine pflanzliche Medizin (außer Vitaminen und Spurenelementen) (de Smet, 2002). Ebenfalls aus den USA stammen Daten aus einer Notfallambulanz, in der Eltern über 3 Monate befragt wurden (Lanski et al., 2003). Insgesamt erhielten die Autoren Informationen von 142 Kindern. Das mittlere Patientenalter betrug 5;3 Jahre. In dieser Gruppe wurden bei 45% pflanzliche Mittel eingesetzt, davon bei 53% nur eine Substanz, 27% drei oder mehr. Verwendet wurde Aloe zu 44%, Echinacea zu 33%, ein süßes Öl zu 25%. Eine ähnliche Analyse im europäischen Raum führten Madsen et al. (2003) in einer dänischen Klinik durch. Komplementäre Heilverfahren verwendeten 53% von 622 Befragten. Am häufigsten waren dabei die Präparate Bio-Strath (plasmolysierte Kräuterhefe) und Echinacea. Die dominierende Gruppe bei den Patienten waren Vorschulkinder, die Hauptindikation „Abwehrstärkung“.


Ziele und immunologische Effekte

Mit der unspezifischen Immunstimulation sollen folgende Ziele erreicht werden:

1.) Steigerung meßbarer Abwehrfunktionen

2.) Einfluß auf Infektionen betreffend Häufigkeit, Dauer und Schweregrad

Zu 1.) Hierzu wird eine Reihe von Beobachtungen von der Industrie vermarktet, die vorwiegend in Tierversuchen, in geringerem Umfang auch im Rahmen klinischer Untersuchungen gemacht wurden. Die Werbebroschüren sind allen bekannt.

Zu 2.: Ein „Mehr“ einer immunologischen Leistung ist nicht gleichbedeutend mit einem „Besser“ für den Patienten. Dazu einige Überlegungen. Aktive Impfungen etwa werden mit dem primären Ziel durchgeführt, eine Infektionsschutz zu erreichen. Was würde es in diesem Zusammenhang nützen, wenn man den Titer von Tetanusantikörpern durch unspezifische Immunstimulation von 1 auf 10 IE/ml anhebt, wo doch bereits ab einem Titer von > 0,1 IE/ml ein Schutz anzunehmen ist? Kann man weniger Tetanus bekommen als keinen?

In diesem Sinne noch einige Bemerkungen zu Qualität und Quantität einiger in der Argumantation verwendeter immunologischer Effekte unter Immunstimulation beim Menschen anhand von 3 Beispielen:

Sekret-IgA: Was auf Schleimhäuten an der lokalen Abwehr beteiligt ist, ist Antigen-spezifisches IgA (welches aber in keiner Studie gemessen wurde). Patienten mit selektivem IgA-Mangel (Serum IgA < 5 mg/dl, Fehlen von Sekret-IgA) sind aber meist nicht infektanfällig. Was also bedeutet ein Anstieg von Sekret-IgA biologisch?

Helferzellen: Die unter Immunstimulantien gemessenen Veränderungen sind quantitativ so gering, dass sie als klinisch irrelevant eingestuft werden müssen. Von Patienten mit AIDS wissen wir, dass sich nur erhebliche Veränderungen von Helferzellen auch klinisch auswirken.

Phagozyten: Von Trägerinner von CGD-Mutationen (chronic granulomatous disease, mit meist 50% O2--Produktion im Vergleich zur Norm) wissen wir, dass sie i.d.R. keine Infektanfälligkeit aufweisen. Was also sollen geringe Erhöhungen der O2--Produktion bewirken?

Diese Überlegungen sollen zeigen, dass die Veränderung immunologischer Meßparameter nicht gleichbedeutend ist mit verbessertem klinischem Schutz.


Tierversuche

Es gibt fraglos Untersuchungen, die in Tierversuchen durch Immunstimulation Veränderungen am Immunsystem nachweisen. So finden z.B. Rehman et al. (1999) bei Ratten mit Echinacea eine signifikante Steigerung der Primär- und Sekundärantwort auf das Neoantigen KLH (keyhole limpet hemocyanin, das Hämozyanin der Napfschnecke), mit Hydrastis eine Steigerung der primären IgM-Antwort. South und Exon (2001) dagegen fanden bei ihren Experimenten mit Echinacea keine Effekte, konnten jedoch bei bestimmten Experimenten immunsuppressive Effekte nachweisen. Eine spätere Publikation (Freier, 2003) ließ jedoch an Schweizer Mäusen mit Echinacea purpurea sowohl günstige Einflüsse auf die humorale Immunität alsauch auf die „innate immunity“ erkennen.

Dies sind nur Beispiele, die beliebig um Dutzende von Publikationen erweitert werden könnten. Die Ergebnisse sind kaum zu bestreiten. Nur: Was soll der niedergelassene Kinderarzt damit anfangen? Was helfen, wie in Werbebroschüren t.w. erwähnt, stimulierte Alveolarmakrophagen, was TNF und Interleukine, was die anderen Effekte? Kann man schlussfolgern, dass Patienten mit diesen Präparaten dann besser mit Infekten umgehen? Zur Beantwortung dieser Fragen müssen klinische Studien herangezogen werden.


Klinische Studien

Auch beim Menschen wurde eine Reihe von Studien mit unterschiedlichen Präparaten durchgeführt, die Veränderungen bestimmter immunologischer Parameter dokumentieren. Leider weisen die meisten vorgelegten Studien zum großen Teil erhebliche Mängel im Design auf. Dies hat zur Folge, dass kaum eine Studie in einem hochkarätigen Journal publiziert wurde, und in medizinischen Datenbanken daher nur schwer oder garnicht zu finden ist.

Die Zielsetzung, mit denen ein Arzt die Präparate verordnet, ist aber nicht der immunologische, sondern der klinische Effekt: Es soll entweder vor Infekten geschützt werden (Prophylaxe), oder aber vorhandene Infekte sollen schneller abklingen und weniger schwer verlaufen (Therapie).

Für Echinacea z.B. fassen Barret et al. (1999) die Studien zusammen. Insgesamt wurden analysiert: 9 Therapiestudien, 4 Präventionsstudien. Die Ergebnisse waren überwiegend positiv bei allerdings fragwürdiger methodischer Qualität. Schlüsse der Autoren: Echinacea ist möglicherweise sinnvoll bei frühzeitigem Einsatz bei Luftwegsinfekten. Unklar ist, ob Studien mit negativen Resultaten publiziert sind. Echinaceapräparate sind untereinander nicht vergleichbar (z.T. Mischpräpate). Dosis-Wirkungsbeziehungen fehlen.

Da das Immunsystem von Erwachsenen und Kindern erhebliche Differenzen aufweist, sind sicher nur Studien akzeptabel, die an der einen oder anderen Gruppe durchgeführt wurden. Dazu ein paar Beispiele:

Studien an Erwachsenen

Prophylaktisches Design: Grimm und Müller (1999) untersuchten 109 erwachsene Patienten mit ≥ 3 respiratorischen Minorinfekten im voraufgegangenen Jahr. Das Studiendesign war randomisiert, placebokontrolliert, doppelblind. Verglichen wurde 4 ml Extrakt von Echinaecea purpurea 2x tgl. mit Placebo. Monitoring: Häufigkeit und Schweregrad der "Erkältungen" innerhalb von 8 Wochen Follow-up. Ergebnisse: Das Verum hat keinen Einfluß auf Häufigkeit, Schweregrad oder Dauer der Infekte. Nebenwirkungen waren mit Verum nicht signifikant häufiger als mit Placebo. Eine der wohl interessantesten Studien veröffentlichten Turner et al. (2005). Die Autoren verabreichten zu einem definierten Zeitpunkt Rhinoviren an freiwillige Probanden +/- verschiedene Echinacea-Präparationen in einem Placebo-kontrollierten Design. Im Ergebnis wurden durch Echinacea weder klinische Parameter (Infektionsrate, Schweregrad, Menge an Nasensekret) noch immunologisch-infektiologische Parameter (Granulozyten und IL-8, quantitative Virus-Titer im Nasensekret) beeinflusst.

Therapeutisches Design: Barret et al. (2002) untersuchten 148 Studenten zu Beginn eines grippalen Infektes. Auch hier war das Design randomisiert, placebokontrolliert, doppelblind. Verglichen wurde 6x1g Echinacea-Präparation pro Tag vs Placebo (Beginn an Tag 1). Monitoring: Schweregrad und Dauer grippaler Zeichen. Ergebnisse:

Es zeigte sich kein Nutzen von Verum, aber auch kein Risiko.

Studien an Kindern

Schaad et al. (2002) verwendeten als Präparat OM-85, identisch mit Broncho-Vaxom. Untersucht wurden 232 Kinder mit rezidivierenden Luftwegsinfekten im Alter von 36-96 Monaten. Das Design (prophylaktisch) war randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert. Die Dosis betrug 1 Kps. OM-85 tgl. in Monat 1, 10 Tage in Monaten 3-5. Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikante Reduktion der Infekte durch Verum (16%). der Effekt war besonders deutlich bei Kindern mit > 3 Infekten in der Vorsaison. Das Präparat verursachte keine relevanten Nebenwirkungen.

Litzman et al. (1999) untersuchten Kinder zwischen 4-8 Jahren. Von diesen erhielten im prophylaktischen Design schließlich 43 Isoprinosine und 41 Placebo. Die Verum-Dosierung betrug 50 mg/kg/Tag über 6 Wochen, dann dieselbe Dosis 2x/Woche über 6 Wochen. Ergebnisse: Es zeigte sich ein transitorischer Anstieg reifer T-Zellen (CD4 und CD8) ohne T-Zell-Aktivierung (Co-Expression von CD25, HLA DR). Klinisch fanden sich keine Unterschiede betr. Anzahl und Dauer respiratorischer Infektionen, Antibiotikagaben, Anzahl der Tage mit Husten, Pharyngitis, Rhinitis, oder erhöhter Temperatur. Was Isopinosine angeht, soll aber nicht unerwähnt bleiben, dass ein Fall einer möglicherweise induzierten juvenilen Dermatomyositis beschrieben wurde (Lackmann et al., 2003). Systematische epidemiologische Analysen zur Frage, ob Immunstimulation Autoimmunität auslösen kann, fehlen jedoch.

Taylor et al. (2003) untersuchten 407 Kinder im Alter von 2-11 Jahren. Das Design bei therapeutischem Einsatz war randomisiert, placebokontrolliert, doppelblind. Es erfolgte ein Vergleich einer Echinacea purpurea-Präparation vs Placebo. Beginn der Therapie mit Einsetzen grippaler Symptome. Monitoring: Schweregrad und Dauer grippaler Zeichen, Nebenwirkungen. Ergebnisse: Es zeigten sich keine Unterschiede bei Dauer und Schweregrad der Infekte, zudem wenig Risiko bei Verum, Hautausschlag war aber signifikant häufiger (7,1%) als bei Placebo (2,7%).

Die unten gezogenen Schlussfolgerungen stützen sich auf solche Studien.

Nebenwirkungen

Generell sind Nebenwirkungen pflanzlicher Präparate sicher gering, aber nicht fehlend. Für die in Deutschland besonders häufig eingesetzten Phytopharmaka sind folgende mögliche Nebenwirkungen beschrieben (nach de Smet, 2002; Niggemann und Grüber, 2003):

  • Kardiotoxizität
  • Hepatotoxizität
  • Neurotoxizität, Krämpfe
  • Nephrotoxizität
  • Embryo-/Fetotoxizität, Karzinogenität
  • Allergien

Hinzu kommen Arzneimittelinteraktionen und besondere Effekte bei chronisch Kranken. Präzise Zahlen über die Häufigkeit existieren in Anbetracht nicht vorhandener aussagekräftiger Studien nicht.

Praktische Konsequenzen

Generelle "Indikationen" i.S. zur Heilung notwendiger Behandlungsmaßnahmen sind für Immunstimulantien nicht vorhanden. Allenfalls familiäre und soziale Konflikte mögen im Einzelfall den Einsatz von Immunstimulantien rechtfertigen. Vertretbar ist ein Behandlungsversuch bei solchen Patienten, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine auffällige Neigung zu respiratorischen Infekten haben, und bei denen ein primärer Immundefekt ausgeschlossen wurde. Man muss sich aber bewußt sein, dass derzeit keine einzige Doppelblindstudie den Effekt der Immunstimulantien in einer Form belegt, dass daraus eine „Indikation“ abzuleiten wäre.

Wenn also Immunstimulantien, was sicher medizinisch absolut korrekt wäre, nicht vermieden werden können, so kommen am ehesten Bakterienlysate oder Ribosomenpräparate in Frage. Bei den Herstellern dieser Produkte ist am ehesten das Bemühen erkennbar, die klinische Wirkung ihrer Produkte zu dokumentieren, und einzelne akzeptable klinische Studien weisen auf eine gewisse Wirkung hin.

Das Wichtigste aber gibt es kostenlos: Den Hinweis an die Betroffenen, dass die physiologische Infektanfälligkeit etwas Normales ist, bestimmte Altersgruppen bevorzugt betrifft, zur Erzeugung aktiver und anhaltender Immunität beiträgt, und im Zuge der körperlichen Entwicklung und Reifung zunehmend geringer wird.


Literatur:

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Grimm W und Müller HH (1999): A randomized controlled trial of the effect of fluid extract of Echinacea purpurea on the incidence and severity of colds and respiratory infections. Am J Med 106: 138-143

Madsen H, Andersen S, Gaardskaer R et al. (2003) Use of complementary/alternative medicine among paediatric patients. Eur J Pediatr 162: 334-341

Lackmann GM, Ndagijimana J, Niehues T (2003): An unspecific immunostimulating agent and juvenile dermatomyositis: enhanced T-cell proliferation and reverse immunosuppression as a severe adverse drug reaction. Eur J Pediatr 162: 725-726

Lanski SL, Greenwald M, Perkins A, Simon HK (2003): Herbal therapy use in a pediatric emergency department population: expect the unexpected. Pediatrics 111: 981-985

Litzman J, Lokaj J, Krejci M et al. (1999) : Isoprinosine does not protect against frequent respiratory tract infections in childhood. Eur J Pediatr 158: 32-37

Niggemann B, Grüber C (2003): Side-effects of complementary and alternative medicine. Allergy 58, 707-716

Rehman J, Dillow JM, Carter SM, Chou J, Le B, Maisel AS (1999): Increased production of antigen-specific immunoglobulins G and M following in vivo treatment with the medicinal plants Echinacea angustifolia and Hydrastis canadensis. Immunol Lett 68, 391-395

South EH, Exon JH (2001): Multiple immune functions in rats fed Echinacea extracts.Immunopharmacol Immunotoxicol 23, 411-419

Taylor JA, Weber W, Standish L et al. (2003): Efficacy and safety of echinacea in treating upper respiratory tract infections in children: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 290: 2824-2830

Turner RB, Bauer R, Woelkart K, Hulsey TC, Gangemi JD (2005) An evaluation of Echinacea angustifolia in experimental rhinovirus infections. N Engl J Med 353: 341-348

Wahn V, Ehl S, Niehues T (2003) Infektanfälligkeit – Versuch einer Definition. Allergologie 26: 456-459

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