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Infektanfälligkeit - Versuch einer Definition

V. Wahn*, S. Ehl**, T. Niehues***

* IDCC Berlin

** Univ.-Kinderklinik Freiburg

*** Univ.-Kinderklinik Düsseldorf

Das Neugeborene kommt nur mit dem sog. "Nestschutz" zur Welt. Dies sind diaplazentar von der Mutter übertragene Antikörper, die dem Kind für ein paar Monate einen gewissen antiinfektiösen Schutz verleihen. Diese Leihimmunität verschwindet in den ersten Lebensmonaten. Parallel zum Verlust maternaler Antikörper beginnt das Kind, sich aktiv mit Infektionserregern aus seiner Umgebung auseinanderzusetzen. Beim immunkompetenten Kind resultiert aus dieser Auseinandersetzung in der Regel spezifische humorale und T-zelluläre Immunität.

Physiologische und pathologische Infektanfälligkeit

"Infektanfälligkeit" ist im oben erwähnten Sinne etwas Physiologisches. Infekte erzeugen beim gesunden Kind ebenso wie aktive Impfungen Immunität, und diese trägt dann dazu bei, daß die Anfälligkeit des Kindes im Laufe seines Lebens langsam zurückgeht, denn die Zahl der viralen und bakteriellen Erreger, mit denen ein Mensch im Laufe seines Lebens umzugehen hat, ist nicht unbegrenzt.

Neben dieser physiologischen Infektanfälligkeit finden wir aber auch Fälle, bei denen eine pathologische Infektanfälligkeit vorliegt. Diese Unterscheidung ist von erheblicher Bedeutung: Physiologische Infektanfälligkeit bedarf keiner Spezialdiagnostik und keiner spezifischen Therapie, während sich hinter pathologischer Infektanfälligkeit durchaus ein angeborener oder erworbener Immundefekt verbergen kann.


Leitsymptome für angeborene Immundefekte

Wann ist eine Abklärung auf Immundefekt indiziert? Um hier eine Orientierung zu schaffen, wurden von der Jeffrey-Modell-Foundation (JMF), einer Gesellschaft, die sich besonders um Früherkennung und Frühdiagnose Primärer Immundefekte bemüht, vor einigen Jahren Warnzeichen herausgearbeitet, die auf einen möglichen angeborenen Defekt hinweisen können. Tab. 2 gibt diese in modifizierter Form wieder (die JMF verwendet nur 10 Warnzeichen).

2 Warnzeichen wurden ergänzt (Wahn, 2000):


1. Jede im frühen Säuglingsalter spontan auftretende Graft vs Host Reaktion (GvHR) sollte analysiert werden, da sie annähernd mit 100%-iger Wahrscheinlichkeit auf einen kombinierten Immundefekt hinweist. Unter einer GvHR versteht man eine Spender-gegen-Empfänger-Reaktion, wie sie klassischerweise bei Stammzelltransplantationen auftritt. Bei schweren T-Zelldefekten des Neugeborenen können sich aufgrund des T-Zelldefektes T-Zellen der Mutter im Kind ungehindert expandieren und zu einer GvHR führen. Diese manifestiert sich klinisch am häufigsten als Erythem, aber auch mit Hepatopathie und Blutbildveränderungen.

2. Wir haben in den letzten Jahren über atypische Mykobakteriosen erheblich dazu gelernt. Sicher gibt es nach wie vor die klassische zervikale Lymphadenitis, die auf chirurgischem Wege geheilt werden kann. Bei den geringsten Anzeichen dafür, daß die zunächst lokale atypische Mykobakteriose zu einer disseminierten Erkrankung wird, muß aber an eine HIV-Infektion oder an einen genetischen Defekt im Bereich des IFN-γ-Rezeptors, des IL-12-Rezeptors oder der IL-12-Produktion gedacht werden.

Sicher könnte die Liste der Warnzeichen noch ergänzt werden. Im Zweifelsfall sollte bei ungewöhnlich verlaufenden Infektionen immer ein pädiatrischer Immunologe kontaktiert werden. Adressen finden Sie unter www.immundefekt.de.


Familienanamnese erheben

Primäre Immundefekte sind genetisch determinierte Erkrankungen. X-chromosomale wie auch autosomal-rezessive Erbgänge sind beschrieben. Eine ausführliche Familienanamnese bezüglich Infektanfälligkeit, Immundefekten, unklarem Kindstod, Tumor- oder Autoimmunerkrankungen gehört zu jeder Abklärung von Infektanfälligkeit.

Auch an HIV-Infektion denken

Neben den angeborenen Defekten müssen differentialdiagnostisch auch erworbene Störungen bedacht werden, von denen in unseren Breiten die HIV-Infektion wohl die wichtigste darstellt, insbesondere bei Herkunft eines Elternteils aus den HIV-Endemiegebieten. In Entwicklungsländern spielt daneben auch die Malnutrition eine erhebliche Rolle als Ursache für klinisch relevante Immundefizite.

Lokale Störungen

Differentialdiagnostisch muß vor einer z.T. teuren und aufwendigen immunologischen Labordiagnostik immer an lokale Störungen gedacht werden. Insbesondere monotope rezidivierende Infektionen sprechen eher für ein lokales Problem als für einen angeborenen Immundefekt. Tab. 3 gibt dafür ein paar Beispiele.

Labordiagnostik

Besteht nun aufgrund der oben definierten klinischen Kriterien der Verdacht, daß eine Abwehrschwäche vorliegen könnte, die nicht auf lokale Ursachen zurückzuführen ist, wird man um eine orientierende Labordiagnostik nicht herumkommen (Wahn und Seger, 1999). Welche Tests gemacht werden, wird sich dann in erster Linie nach den Erregern der durchgemachten Infektionen richten. Dabei ist es wenig sinnvoll, irgendwelche Tests zu machen, die zufällig von einem Labor angeboten werden. Die Tests müssen sich nach den Problemen des Patienten richten, nicht umgekehrt! Als Beispiel werden von vielen kommerziellen Labors aufwendige und teure Untersuchungen von Zytokinspiegeln oder Zytokinstimulationen angeboten. Hierfür gibt es bei der Immundefektdiagnostik fast keine Indikationen noch gibt es altersabhängige Normwerte für das Kindesalter.

Tab. 4 beschreibt immunologische Testverfahren, mit Hilfe derer man in der Lage ist, in mindestens 95% der Fälle die Frage nach einem Defekt mit “ja” oder “nein” zu beantworten. Adressen werden in Zukunft über die Homepage des Immundefektcentrums Charité und der API zu erfahren sein (Internet-Kontakte: http://www.mh-hannover.de/aktuelles/projekte/api/index.htm und www.immundefekt.de). Als Ergebnis dieser Diagnostik sollte ein angeborener Immundefekt gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation kategorisiert werden. Der nächste Beitrag der API in der „Allergologie“ wird die aktuelle Immundefekt-Klassifikation darstellen. Selbst erdachte vage Interpretationen von Laborergebnissen, die bedauerlicherweise immer wieder vorkommen, helfen nicht weiter.

Ob eine HIV-Diagnostik sinnvoll ist oder nicht, ergibt sich oft aus der Anamnese. Beim Kind sollte nur dann eine HIV-Diagnostik gemacht werden, wenn die Mutter des Kindes bereits vor der Entbindung des Kindes HIV-infiziert war oder wenn ein Elternteil aus einem Endemiegebiet stammt und der HIV-Status der Mutter unbekannt ist. Auf die altersabhängige Aussagefähigkeit der Tests weist Tab. 5 hin.

Die beschriebene Labordiagnostik gestattet dann eine Antwort auf die Frage, ob ein Immundefekt vorliegt oder nicht. Wenn ja, müssen spezifische Therapiemaßnahmen eingeleitet werden. Wenn nein, ist das Kind immunologisch gesund, und man kann die Eltern in der Regel guten Gewissens beruhigen. In den letzten Jahren wurden aber immer wieder neue genetische Defekte beschrieben. Bei eindeutig polytoper pathologischer Infektanfälligkeit sollten daher über die Routine hinaus gehende Untersuchungen gemacht werden, z.T. im Rahmen multizentrischer Forschung!

Tab. 1: Unterschiede zwischen physiologischer und pathologischer Infektanfälligkeit.

Eigenschaft der Infektionen Physiologische Infektanfälligkeit Pathologische Infektanfälligkeit
Häufigkeit Max. 8 Minor-Infektionen* pro Jahr bis zum Kleinkindesalter, danach seltener ≥ 8 Minor-Infektionen* pro Jahr bis zum Kleinkindesalter und darüber hinaus
Schweregrad leicht, Minor-Infektionen* t.w. schwer, Major-Infektionen**
Verlauf akut chronisch, rezidivierend
Residuen nein ja
Rezidiv mit demselben Erreger nein ja
Opportunistische Infektion nein ja

* z.B. grippale Infekte, Tonsillitis, akute Infekte der oberen Atemwege

** Pneumonie, Sepsis, Meningitis, Zellulitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, tiefe Viszeralabszesse (nicht zervikale Lymphknoten)

Tab. 2: Hinweise auf mögliche angeborene Immundefekte (Wahn, 1999)
1.) Positive Familienanamnese für angeborene Immundefekte
2.) Acht oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr
3.) Zwei oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr
4.) Zwei oder mehr Pneumonien innerhalb eines Jahres
5.) Antibiotische Therapie über zwei oder mehr Monate ohne Effekt
6.) Impfkomplikationen bei Lebendimpfungen (insbes. BCG und Polio nach Sabin)
7.) Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit und ohne chronische Durchfälle
8.) Rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse
9.) Zwei oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis)
10.) Persistierende Candida-Infektionen an Haut oder Schleimhaut jenseits des 1. Lebensjahres
11.) Chronische Graft-vs-Host Reaktion (z.B. unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen)
12.) (Rezidivierende) systemische Infektionen mit atypischen Mykobakterien
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Tab. 3.: Lokale Ursachen für rezidivierende, aber monotope Infektionen
Infektionsort mögliche Ursache
Haut Ekzem, Verbrennungen
Atemwege Cystische Fibrose
Ziliendyskinesiesyndrom
Bronchopulmonale Dysplasie
Asthma bronchiale
Ösophagotracheale Fistel
Bronchialfehlbildungen
Fremdkörperaspiration
Ohren Adenoide
Meningen Neuroporus, Liquorfistel
Harnwege Reflux, Fehlbildungen
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Tab. 4: Screening:

Sinnvolle orientierende Laboruntersuchungen bei Patienten, bei denen aufgrund der Anamnese und klinischen Befunde ein angeborener Immundefekt vermutet werden muß. Besonders wichtig sind diejenigen Abwehrfunktionen, die laut Anamnese des Patienten als defizient vermutet werden müssen, z.B. bei chronischen Virusinfektionen antivirale Mechanismen, bei bakteriellen Infektionen antibakterielle Mechanismen etc. Apparative Untersuchungen (z.B. sonographischer Nachweis von Thymus und Milz) sind nicht aufgeführt. * Hämophilus-Antikörper sind nur bei ungeimpften Kindern als B-Zell-abhängige Polysaccharidantikörper anzusehen, bei mit Konjugatimpfstoffen geimpften Kindern nicht.

Für B-Zellen:
B-Zell-Zahl (CD19 oder CD20)
IgG, IgA, IgM, IgE im Serum
IgG-Subklassen 1-4 (mit Einschränkung bei 2-4-Jährigen, besser erst ab 4 Jahre)
AB Isohämagglutinine
Spezifische Antikörper (ggf. nach Impfung) gegen
Proteine: Z.B. Tetanus, Diphtherie, Masern, Polio
Polysaccharide: Pneumokokken (Impfung nicht im 1./2. LJ), [Hämophilus infl.]
Für T-Zellen:
Oberflächenmarker
T-Zellen + NK-Zellen (CD2)
reife T-Zellen (CD3)
wichtigste Subpopulationen (CD4, CD8)
NK-Zellen (CD3-, CD56+)
HLA-Antigen-Expression
Klasse I: Alle Zellen
Klasse II: B-Zellen, Monozyten
Lymphozytentransformationstest
Mitogene: PHA, anti-CD3, ConA, PWM
Antigene: Tetanus, Candidin, Tuberkulin (PPD)

Für Granulozyten:

Absolute Granulozytenzahl 2x wöchentlich über mindestens 4 Wochen
Ausstrich (Riesengranula? Howell-Jolly-Körperchen bei Asplenie?)
Bei Neutropenie
Suche nach Auto- (Allo-) antikörpern
Ohne Autoantikörper: Knochenmarkspunktion
Bei normaler oder erhöhter Granulozytenzahl
O2--Produktion mit löslichem und partikulärem Stimulus
Adhäsionsproteine (CD11a, CD18, CD15s)
Für Komplement:
CH50, AP50, C1-Inhibitor bei Angioödem
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Tab. 5: Nachweis einer HIV-Infektion bei Kindern von HIV-infizierten Müttern in Abhängigkeit vom Alter (Standardsituationen)
Kinder < 18 Monate
Die HIV-Infektion ist bewiesen, wenn HIV in zwei unabhängig voneinander entnommenen Blutproben mittels PCR (am zuverlässigsten) nachgewiesen wurde.
Kinder > 18 Monate
Die HIV-Infektion ist bewiesen, wenn HIV-Antikörper beim Kind über den 18. Monat hinaus persistieren.
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Literatur:

Rosen FS, Eibl M, Roifman C et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an update. Clin Exp Immunol 132 , 9-15 (2003)

Wahn V, Seger R (1999) Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Abwehrschwäche. In: Pädiatrische Allergologie und Immunologie (Hrsg. U. Wahn, R. Seger, V. Wahn). Urban & Fischer, München – Jena, S. 367-376

Wahn, V.: Das infektanfällige Kind. HNO 48, 231-234 (2000)

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Volker Wahn

Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie

Augustenburger Platz 1

D-13353 Berlin