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Hyper-IgM-Syndrome

G. Horneff1, N. Wagner2

1PD Dr. Gerd Horneff, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg,

2Prof. Dr. Norbert Wagner, Westfälisches Kinderzentrum Dortmund, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Schlüsselwörter

Hyper-IgM-Syndrom, Immundefekt, Immunglobuline, somatische Hypermutation

Definition

Hyper-IgM-Syndrom (HIGM) steht für eine Gruppe genetisch diverser Erkrankungen, die charakterisiert sind durch eine Hypogammaglobulinämie mit fehlender Produktion spezifischer Antikörper und Verminderung der Immunglobulinklassen IgG und IgA bei normalem oder mehr oder weniger deutlich erhöhtem IgM. Ursächlich liegt eine Störung des Immunglobulin-Klassenwechsel zugrunde, teilweise kombiniert mit einer Störung der somatischen Hypermutation. Somit entsteht zunächst ein humoraler Immundefekt mit einer besonderen Empfindlichkeit gegenüber septischen (bakteriellen) Infektionen. Bei einzelnen Formen der Erkrankung besteht aber ein kombinierter Immundefekt mit Defizienz auch der T-Zellfunktionen, so dass auch opportunistische Infektionen und ein erhöhtes Malignomrisiko hinzutreten.

Pathogenese

Bei der Produktion von spezifischen Immunglobulinen durchlaufen B-Zellen zwei örtlich getrennte Entwicklungsprozesse. Der erste findet in der fetalen Leber oder im Knochenmark statt und ist Antigen- und T-Zell-unabhängig. Unreife B-Vorläuferzellen rearrangieren ihre V (variable), D (diversity) und J (joining) Gene zu einem funktionellen vdj-Segment zuerst für die schweren Ketten, die µ-Kette, so dass ein IgM Antikörper resultiert, danach für die leichten Ketten. Die dabei gebildeten Antikörper zählen zu den sogenannten natürlichen Antikörpern. Dieser Prozess der B-Zellreifung ist bei den Hyper-IgM-Syndromen ungestört.

Der zweite Entwicklungschritt ist Antigen- und T-Zell-abhängig und findet in den lymphatischen Organen statt (Abbildung1). Nach Bindung des Antigens an das membranständige IgM der B-Zelle kommt es zur Proliferation der B-Zelle in den Keimzentren. Hier erfolgen hintereinander zwei Reifungsschritte, die durch die Interaktion von B-Zellen mit T-Zellen gestartet werden:

Zunächst kommt es zu einem Wechsel der Immunglobulinklasse der schweren Kette durch ein "Herausschneiden" der Schwerklassengene Cµ und nachfolgender Gene bis zu einer anderen Immunglobulinklasse (Cγ, Cα, Cε), so dass IgG, IgA oder IgE gebildet werden kann.

Hiernach entstehen in den die Antigenbindungstellen kodierenden Gensegmenten überzufällig häufige Mutationen durch Basenaustausch, die somatische Hypermutation. Diese hat zur Folge, dass die genetisch veränderten Tochterzellen der initial durch das Antigen stimulierten B-Zelle einen Antikörper mit einer anderen Affinität produzieren, wodurch ein breites Repertoire entsteht und durch Selektion diejenigen B-Zellen mit dem "besten" Antikörper in bezug auf Spezifität und Affinität bevorzugt weiter entwickelt werden, [Durandy, 2001].

Die Interaktion zwischen B-Zellen und T-Zellen ist angewiesen auf die Bindung von CD40 auf B-Zellen an den CD40-Liganden (CD154) auf T-Zellen (Abbildung 2). Die intrazelluläre Signaltransduktion wird über NF-κB vermittelt. Dieser "NF-κB essential modulator", NEMO, ist für die Aktivierung und intranukleäre Translokation von NF-κB verantwortlich und hemmt die NF-κB-Kinase. Im Zellkern muss nun der Subklassenwechsel und die somatische Hypermutation erfolgen. Bei diesen Prozessen sind DNA-Replikation, DNA-Brüche, Nukelotidexzisionen und DNA-Reparatur erforderlich. Das hier erforderliche Enzym, die Activation-Induced Cyctidine Deaminase desaminiert C zu U, mit der Folge von DNA-Brüchen, die wieder geschlossen werden [Durandy, 2002].

Subtypen

HIGM 1 (X-chromosomal rezessiv vererbetes HIGM, Defekt des CD40-Liganden)

Bei der X-chromosomalen Form (CD40-Ligandendefekt) fehlt der Ligand für CD40, das CD154, auf T-Zellen. Die CD40/CD154 Interaktion zwischen B- und T-Zellen ist essentiell für den Subklassenswitch von IgM zu IgG, IgE oder IgA. Demzufolge können zwar IgM Antikörper (in erhöhter Menge), aber keine IgG Antikörper gebildet werden [Notarangelo et al, 191]. Auch Mädchen (Überträgerinnen) können Symptome zeigen (auch mit Hyper-IgM). Das Gen liegt auf Xq26. Aufgrund der Störung der T-Zell-induzierten B-Zellproliferation finden sich im lymphatischen Gewebe keine Keimzentren, somit keine sekundären Lymphfollikel

HIGM 2 (Defekt der Activation-induced Cytidine-Deaminase, AID)

Bei dieser Form des Hyper-IgM fehlen ebenso spezifische IgG Antikörper bei vermindertem Gesamt-IgG und IgA und variabel erhöhtem IgM. Gestört sind der Immunglobulinklassenwechsel und die somatische Hypermutation [Longacre et al, 2000, Muramatsu et al, 2000, Revy et al, 2000]. Somit können spezifische und hochaffine Antikörper nicht gebildet werden. Zudem besteht eine Lymphoproliferation mit Lymphadenopathie. Im Gegensatz zum HIGM1 zeigt das lymphatische Gewebe ausgeprägte, hypertrophe Keimzentren. Das zuständige Gen liegt auf dem Chromosom 12p13.

HIGM 3 (Defekt von CD40)

Ein Defekt im Gen für CD40, dem Liganden von CD154 führt zum HIGM3 [Ferrari et al 2001]. Bei diesem Defekt exprimieren B-Zellen, aber auch Monozyten kein oder funktionell nicht vollwertiges CD40. Monozyten mit CD40-Defizienz produzieren weniger proinflammatorisches Interleukin-12 aber mehr anti-inflamatorisches Interleukin-10, bei viraler Infektion weniger Interferon-α und zeigen eine verminderte Expression von HLA-Klasse II Antigenen. Hieraus ist ein profunder T-Zelldefekt erklärt mit den Risiken für opportunistische Infektionen entsprechend dem HIGM1. Der Vererbungsmodus ist autosomal rezessiv. Die Erkrankung entspricht in Klinik und Schweregrad dem HIGM1.

HIGM 4

Nicht alle Patienten mit einem Hyper-IgM lassen sich molekular als HIGM1-3 charakterisieren. Eine weitere Gruppe "unklassifizierter" HIGM Patienten mit eingeschränktem Subklassenwechsel aber eher milden Verläufen wurde beschrieben [Imai et al 2003a]. Die somatische Hypermutation ist erhalten. In vitro Untersuchungen weisen darauf hin, dass der molekulare Defekt der AID nachgeordnet ist. Der zugrunde liegende Defekt wird bei einem für den Subklassenwechsel bedeutenden Faktor oder bei der DNA-Reparatur vermutet [Imai et al 2003a]. Beschrieben wurden bislang europäische, aber auch japanische Patienten. Meist findet siche in sporadisches Auftreten ohne familiäre Häufung. Es überwiegen bakterielle Infektionen, wie bei rein humoralen Infektionserkrankungen. Teilweise bestehen Lymphadenopathie und Autoimmunerscheinungen wie bei HIGM2. Bei der Phänotypisierung finden sich normale B-Zellen und CD27+ Memory-B-Zellen. T-Zellen und T-Zellfunktion sind normal. In vitro ist der durch lösliches CD40 und rekombinantes Interleukin-4 induzierte Immunglobulinklassenwechsel zu IgE stets gestört, während der Klassenwechsel zu IgG z.T. erhalten ist als Hinweis auf eine residual erhaltene Funktion. Die somatische Hypermutation funktioniert offenbar normal.

NEMO-Defekt

Ein anderer X-chromosomal vererbter Defekt mit dem Phänotyp eines Hyper-IgM Syndroms wird verursacht durch eine Mutation in Gene des NF-κB essential modulators (NEMO oder IKKγ) [Jain et al, 2001]. NF-κB liegt im Zytoplasma vor und wird bei Aktivierung der Zelle in den Zellkern transferiert, wo er als DNA-bindender Faktor für die Gentranskription von proinflammatorischen Zytokinen fungiert. Verschiedene Faktoren wurden entdeckt, die den Transit von NF-κB aus dem Zytoplasma in das Nukleoplasma moderieren. NF-κB ist auch für den intrazellulären Signalweg bei der CD40-induzierten Aktivierung von Bedeutung, so dass die Störung im Immunglobulinklassenwechsel von IgM zu anderen Immmunglobulinen erklärt ist. Der NEMO-Defekt führt aber ebenso zu einer nur geringen Antwort auf die Stimulation mit TNF oder über Toll-like-Rezeptoren, wodurch der resultierende kombinierte Immundefekt mit Infektionsanfälligkeit auch gegenüber opportunistischen Infektionen erklärt wird. Offenbar hat die gestörte Signaltransduktion auch Bedeutung für die Organentwicklung (siehe Klinik).

Uracil-DNA-Glykosylase-Defekt

Der rezessiv vererbte Defekt der Urazil-DNA Glykosylase ist ebenfalls mit einem phänotypischen Hyper-IgM Syndrom aufgrund eines defekten Immunglobulinklassenwechsels und einer partiellen Störung der somatischen Hypermutation verbunden [Imai et al, 2003b]. Der Phänotyp mit verminderten IgG und IgA Spiegeln bei erhöhtem IgM ist zudem bei anderen Defekten beschrieben, so in Verbindung mit der CHARGE –Assoziation (= coloboma, heart defect, choanal atresia, retarded growth, genital hypoplasia and ear abnormlities or deafness) [ Bahillo et al, 2003].

Sekundäre Formen

Sekundäre Formen werden nach Virusinfektionen (Epstein-Bar Virus, Rötelnvirus), im Rahmen von Autoimmunerkrankungen, Antiepileptikatherapie (Phenytoin), Lymphomen.

Klinik

Bei HIGM1 bestehen klinisch gehäufte bakterielle Infektionen, Atemwegsinfektionen inkluive Pneumonien, Otitiden, Sinusitis, Sepsis, Durchfälle, aber auch Pneumozystis carinii (jiroveci) Infektionen oder andere opportunistische Infektionen (Kryptosporidien) wie bei kombinierten Immundefekten. Die Symptomatik tritt im ersten Lebensjahr auf. Autoimmunerkrankungen, insbesondere hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, (Autoimmun)-Neutropenie oder Arthritiden sind gehäuft. Eine sklerosierende Cholangitis mit konsekutiver Leberzirrhose kann Folge einer persistierenden Kryptosporidieninfektion sein. An den Schleimhäuten finden sich orale und rektale Ulzerationen [Levy et al, 1997].

Das Risiko für maligne Erkrankungen ist erhöht, insbesondere Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome sowie Pankreas-, Leber- und Gallengangskarzinome wurden beschrieben [Notarangelo et al, 1991, Hayward et al, 1997].

Beim HIGM-2 liegt im Wesentlichen ein B-Zelldefekt vor. Opportunistische Infektionen wie bei kombinierten Defekten wurden bislang nicht beschrieben, ebenso keine Häufung von Malignomen. Dagegen sind Autoimmunerkrankungen häufig, zu denen autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunneutropenie, Immunthrombozytopenie, Autoimmunhepatitis und Arthritiden zu zählen sind.

Der immunologische und infektiologische Phänotyp des HIGM3 entspricht dem des HIGM1, allerdings sind aufgrund des Vererbungsmodus (autosomal rezessiv) auch Mädchen betroffen. Der Phänotyp des HIGM4 entspricht dem des HIGM2. Beim NEMO-Defekt liegen zudem eine anhydrotische ektodermale Dysplasie vor, mit dünnem, spärlichem Haar, konischen Schneidezähnen und Hypo- oder Anhydrose.

Diagnose

Typischerweise findet sich ein humoraler Immundefekt mit Nachweis von B-Zellen. Die Anzahl der B-Zellen ist normal, die Immunglobulinspiegel aber deutlich auffällig: Bei hohen, polyklonalen IgM-Spiegeln fehlen IgG, IgA und IgE fast völlig. Isohämagglutinine können vorhanden sein. IgD kann erhöht sein. Die Produktion von spezifischen IgG-Antikörpern (gilt auch für Impfantikörper) ist gestört. Bei einzelnen Patienten finden sich jedoch niedrige IgM Serumspiegel trotz genetisch gesicherter Mutation des Gens für CD154 (CD40L). Beim CD40L-Mangel ist die lymphozytäre Stimulierbarkeit mit Mitogenen normal, mit Antigenen dagegen vermindert. Bei anderen Formen ist die T-Zellfunktion wahrscheinlich normal.

Zur Diagnose eines HIGM1 gehört der Nachweis einer fehlenden oder stark verminderten Expression von CD40L (CD154) auf T-Zellen. Hierzu müssen T-Zellen in vitro zunächst stimuliert/aktiviert werden. Mittels fluoresceinmarkierten monoklonalen Antikörpern kann der Mangel oder die erhebliche Verminderung von CD40L (CD154) auf T-Zellen im FACS nachgewiesen werden. Beachtet werden muss eine passagere Verminderung der CD154- Expression bei schweren Erkrankungen, z.B. septischen oder intensivmedizinisch zu behandelnden Patienten [Gilmour et al, 2003]. Histologisch finden sich bei HIGM1 in den lymphatische Organe keine oder nur hypotrophe Keimzentren.

CD40 findet sich typischerweise auf B-Zellen und kann mittels Immunfluoreszenz im FACS nachgewiesen werden. Eine Verminderung/Fehlen würde für ein HIGM3 sprechen [Ferrari et al, 2001 ]. Bei einzelnen Patienten kann die Expression normal sein, mit erhaltener Bindung von CD40, aber gestörter Funktion. Die Diagnosestellung ist dann nur durch Sequenzierung des Gens möglich.

Die Diagnose eines HIGM-2 kann im spezialisierten Labor funktionell durch das Fehlen des Klassenwechsels in vitro und der somatischen Hypermutation erfolgen oder die Genotypisierung erfolgen. Histologisch sind die Keimzentren bei HIGM2 hypertroph.

Eine Genotypisierung für HIGM 1-3 und den NEMO-Defekt kann in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden.

Tabelle 1

  Gen Vererbung Betroffener Mechanismus Immundefekt
HIGM-1 CD40L (CD154) X rezessiv CD40/CD40L-Interaktion Kombiniert
HIGM-2 AID autosom. rezessiv Ig-Klassenwechsel und somatische Hypermutation Humoral
HIGM-3 CD40 autosom. rezessiv CD40/CD40L-Interaktion Kombiniert
HIGM-4 ? ? ? Humoral
NEMO NF-κB Essential Modulator X rezessiv NF-κB Translokation Kombiniert
Urazil-DNA Glykosylase-Mangel Urazil-DNA Glykosylase autosom. rezessiv somatische Hypermutation Humoral (?)

Abbildung 1

zum Text

B-Zellreifung und –selektion

1 Reife B-Zellen entstehen im Knochenmark nachdem B-Vorläuferzellen ihre v (variable), d (diversity) und j (joining) Gene zu einem funktionellen vdj-Segment rearrangiert haben. Dies geschieht zuerst für die schweren Ketten, die µ-Kette, so dass ein IgM Antikörper resultiert, danach für die leichten Ketten. Die nun gebildeten Antikörper zählen zu den sogenannten natürlichen Antikörpern.

2 Der zweite Entwicklungschritt in den lymphatischen Organen ist Antigen- und T-Zell-abhängig. Nach Kontakt mit einem passenden Antikörper durch Bindung an das membranständige IgM der B-Zelle kommt es zur Proliferation der B-Zelle in den Keimzentren.

3 Es folgt ein Wechsel der Immunglobulinklasse der schweren Kette ("switch") durch ein "Herausschneiden" der Schwerklassengene Cµ und nachfolgender Gene bis zu einer anderen Immunglobulinklasse (Cγ, Cα, Cε), so dass IgG, IgA oder IgE gebildet werden kann,

4 Anschließend erfolgt die "somatische Hypermutation", die überzufällig häufige Mutation durch Basenaustausch in den für die Antigenbindung kodierenden Gensegmenten.

5 Die genetisch veränderte Tochterzellen produziert (und exprimiert) einen Antikörper mit einer geänderten Affinität. B-Zellen mit dem "besten" Antikörper in bezug auf Spezifität und Affinität werden positiv selektioniert.

Abbildung 2

zum Text

VDJ-Genrearrangement und Klassenwechsel bei der B-Zellreifung (modifiziert nach Peter 1991).
(Film)

Abbildung 3

Modell der somatischen Hypermutation (nach Longacre A und Storb U, 2000)

Dargestellt ist der Ablauf der somatischen Hypermutation in den für die Antigen-Bindungstellen kodierenden Gensegmenten. Nach Einzelstrangbruch und Herausschneiden eines Oligonukeotids wird dieses durch die DNA-Polymerase neu synthetisiert mit einer Mutation (x). Es erfolgt dann wieder der Schluss der Lücke. Nach Zellteilung entstehen zwei genetisch verschiedene B-Zellen.

Abbildung 4

T-B-Zellinteraktion (modifiziert nach Durandy & Honjo, 2001)

Defekte: HIGM1 (CD40L-Defekt), HIGM2 (AID), HIGM3 (CD40-Defekt)
HIGM4 (molekular noch unbekannt), NEMO
(Film)

Therapie

Die Behandlung der Hypogammaglobulinämie erfolgt mit i.v. Immunglobulinen (300-500 mg/kg alle 4 Wochen) und führt teilweise auch zu einem Rückgang der IgM-Spiegel. Eine schwere Neutropenie wird mit G-CSF behandelt. Bei HIGM1 und 3 ist eine PCP-Prophylaxe mit Cotrimoxazol zu empfehlen. Sekundärprophlaxen werden wie bei HIV-infizierten Kindern durchgeführt. Bei den anderen Defekten (HIGM2 und –4, NEMO) ist das Risiko für opportunistische Infektionen wahrscheinlich niedrig. Bei Autoimmunopathien werden Kortikosteroide eingesetzt, ggf. auch Immunsuppressiva. Stehen HLA-idente Geschwister zur Verfügung, ist beim HIGM1 eine Stammzell-/Knochenmarktransplatation zu empfehlen (Hadzic et al, 2000; Jacobson et al , 2004), die bei HIGM2 als vergleichsweise risikoreich zu bewerten ist. Häufig muß auch eine Lebertransplantation durchgeführt werden, da sich bei mehr als der Hälfte der Patienten mit HIGM1 eine Leberzirrhose auf dem Boden eine sklerosierenden Cholangiopathie ausbildet.

Prognose

Die Prognose ist eingeschränkt. Todesfälle bei HIGM1 sind verursacht durch Pneumonien, Enzephalitiden duch ECHO-Viren oder CMV, hepatozelluläre Karzinome, sklerosierende Cholangitis bei Crytosporidieninfektion und hämolytisch-urämischem Syndrom [Winkelstein et al, 2003]. Die Prognose des HIGM2 ist günstiger [Revy et al, 2000].

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Korrespondenzadresse

PD Dr. Gerd Horneff
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg

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06097 Halle

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