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Hyper-IgE Syndrome

E. Renner1, B. Belohradsky1, B. Grimbacher2

1IDC München, Dr. v. Haunersches Kinderspital, Ludwig Maximilian Universität München

2Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie, Medizinische Klinik der Universität Freiburg

Definition

"So schlug Satan Hiob mit Geschwüren vom Scheitel seines Kopfes bis zu den Sohlen seiner Füße". Mit diesem Zitat aus dem Buch Hiob 2.7 prägten Davis, Schaller und Wedgewood 1966 den Begriff ‚Hiob-Syndrom' (Job's Syndrom) [12]. Neben Buckley (Buckley Syndrom, 1973) gelten sie als Erstbeschreiber des klassischen Hyper-IgE Syndroms.

Hyper-IgE Syndrome (HIES, OMIM # 147060, # 243700) sind seltene primäre Immundefekte, die durch die klinische Trias (1) Ekzem mit exzessiv erhöhtem Serum-IgE (>2000 IU/ml) (2) rezidivierende Staphylokokken-Abszesse der Haut und (3) Pneumonien mit Pneumatozelenbildung charakterisiert sind [12] [7] [30] [2] [14] [27] [19]. Aufgrund der Assoziation der immunologischen Symptome mit der Überstreckbarkeit der Gelenke, Skoliose, erhöhter Knochenbrüchigkeit, Persistenz der Milchzähne und auffälliger Fazies gilt das Hyper-IgE Syndrom als Multisystemerkrankung. Die Abgrenzung zu anderen Erkrankungen, wie z.B. einem schweren atopischen Ekzem, kann Schwierigkeiten bieten, da sich Symptome zum Teil erst im Laufe des Lebens entwickeln. Durch eine frühe Diagnosestellung können schwere Komplikationen, wie z.B. die Pneumatozelenbildung, verhindert werden.

Pathogenese

Hyper-IgE Syndrome sind komplexe Multisystemerkrankungen. Seit der Erstbeschreibung konnte bisher kein spezifischer Immundefekt identifiziert werden, der die Anomalie in allen Strukturen, wie Bindegewebe, Knochen, Zähne, Lunge, Haut und das Immunsystem, ätiologisch erklären kann.

Die Pathogenese der HIES ist ebenfalls weitgehend unbekannt. In den 70er Jahren wurde eine reduzierte Chemotaxis der Neutrophilen für die erhöhte Infektionsanfälligkeit bei HIES-Patienten verantwortlich gemacht [30] [11]. Donabedian und Gallin vermuteten als Ursache der verminderten Chemotaxis einen Leukozyteninhibitor, dieser konnte aber bislang nicht identifiziert werden [15]. Allerdings konnte gezeigt werden, dass beim selben Patienten die Chemotaxis sehr variabel sein kann, und einen Chemotaxisdefekt nicht bei allen Patienten nachweisbar ist [9].

Die Mehrzahl der Patienten weist einen IgE-Spiegel weit über 2000 IU/ml auf. Über die IgE-Synthese von B-Zellen ist bekannt, dass diese vor allem von den Zytokinen Interleukin-4 und Interleukin-13 stimuliert wird und von Interleukin-12, Interleukin-18 und Interferon-γ inhibiert wird [50]. Für die erhöhten IgE-Serum Spiegel bei HIES-Patienten wird ein Imbalance der Th1/Th2-Antwort, insbesondere durch erniedrigtes Interferon-γ verantwortlich gemacht [13] [45] [4] [22] [42]. Da aber sowohl zwischen dem Grad der Verminderung der Chemotaxis, als auch der Höhe des Serum-IgE kein Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung besteht, sind diese Beobachtungen wahrscheinlich eher als sekundäre Folge und nicht als Ursache der Erkrankung zu sehen. T-Lymphozytensubpopulationen [20] [8] [17] und Antikörperproduktion, ausgenommen das IgE, [10] [23] [16] [17] sind überwiegend normal.

Genetik der autosomal dominanten Formen der Hyper-IgE Syndrome

In der Erstbeschreibung der HIES berichtete Davis et al. 1966 über zwei weibliche Patienten kaukasischer Abstammung mit roten Haaren [12]. In der Folge wurde jedoch klar, dass HIES in allen ethnischen Gruppen auftreten kann und dass eine annähernd gleiche Geschlechtsverteilung besteht [2] [19]. Von den bisher über 200 publizierten HIES-Patienten sind ca. 25% familiär. Stammbäume von HIES-Familien zeigen meist eine autosomal-dominante Vererbung [49] [3] [14] [36] [29] [8]. Eine Vater-zu-Sohn Vererbung in unterschiedlichen Familien schließt einen X-chromosomalen Erbgang in manchen Familien aus [3] [29].

Aufgrund eines HIES-Patienten mit mentaler Retadierung, der eine interstitielle Deletion von 15 - 20 cM auf dem Chromosomenabschnitt 4q21 zeigte, war diese Region als Kandidatenregion ins Gespräch gekommen [26]. Die Linkage-Analyse von 19 HIES-Familien mit 57 Patienten konnte eine Kopplung des HIES auf den proximalen Abschnitt dieser Region auf Chromosom 4q nachweisen [29]. Unter den 19 Familien sind jedoch mindestens sechs Familien nicht auf die Region von Chromosomen 4q gekoppelt. Seither ist eine genetische Heterogenität der Erkrankung dokumentiert.

Hershey et al. identifizierten 1997 einen Polymorphismus im IL-4 Rezeptor (Q576R), welcher mit der Erkrankung des atopischen Ekzems gekoppelt ist und auch bei HIES-Patienten auftritt. Eine Analyse bei 20 HIES-Patienten konnte jedoch keine erhöhte Inzidenz des Q576R-Alleles bei HIES-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigen. Eine Kopplungsanalyse mit sieben autosomal-dominanten HIES-Familien ergab keine Kopplung zum IL-4 Rezeptor-Locus auf Chromosom 16 [28].

Da HIES höchst wahrscheinlich vor der Möglichkeit der Antibiotikatherapie meist tödlich verliefen, ist ein sogenannter "Founder-Effekt" für das HIES unwahrscheinlich. Verschiedenste Neumutationen sind daher die wahrscheinlichste Ursache für den genetischen Defekt.

Klinisches Bild des klassischen Hyper-IgE Syndroms

Der Phänotyp des klassischen HIES schließt Auffälligkeiten des Immunsystems, Bindegewebes und Skeletts sowie der Zahnentwicklung ein.

Das Immunsystem. Nahezu bei allen Patienten mit HIES findet sich ein chronisches Ekzem. Bei 80% der betroffenen Säuglinge manifestiert sich das Ekzem, auch in Form eines ausgeprägten Milchschorfs auftretend, in den ersten Lebenswochen.

Zusätzlich treten rezidivierende Hautinfektionen auf, die vor allem durch Staphylococcus aureus hervorgerufen werden. Hierbei kommt es nicht selten zur Abzessbildung an Haut, aber auch an inneren Organen wie Lymphknoten, Leber und Lunge. Es kann sich hierbei um sogenannte "kalte Abszesse" handeln, die ohne die Entzündungszeichen "calor, rubor et dolor" auftreten und für HIES kennzeichnend sind. Abszesse können allerdings auch mit den klassischen Entzündungszeichen in Erscheinung treten. Rezidivierende Infektionen der Luftwege wie Sinusitis, Bronchitis, Otitiden, Mastoiditis und insbesondere Pneumonien sind weitere häufige infektiöse Komplikationen. Knapp 90% der Patienten hatte seit Geburt mindestens eine, und über die Hälfte der Patienten hatten drei oder mehr Pneumonien. Staphylococcus aureus und Haemophilus influenzae sind hierbei die häufigsten Erreger. Aus bislang unbekannter Ursache kommt es bei der Hälfte der Patienten zu persistierenden Lungenparenchymveränderungen mit Bronchiektasen und Lungenzysten, die eine Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa und Aspergillus fumigatus begünstigen.

Eine chronische Candidose der Schleimhäute oder/und des Nagelbettes besteht bei über 80% der HIES-Patienten. Darüber hinaus sind Kryptokokkeninfektionen beschrieben [32] [33]. Infektionen durch opportunistische Keime wie z.B. Pneumocystis carinii (jiroveci) oder Mycobacterium intracellulare sind bei HIES nur selten zu sehen.

Skelettsystem, Bindegewebe und Zahnentwicklung. Im Rahmen der Multisystembeteiligung finden sich ungefähr bei 40% der HIES-Patienten rezidivierende pathologische Frakturen, welche meist die langen Röhrenknochen und Rippen betreffen. Für eine Skoliose, die bei circa 20% der Patienten im Laufe des Lebens auftritt, kommt differentialdiagnostisch eine Beinlängendifferenz, ein Postthorakotomie-Syndrom (z.B. nach chirurgischer Intervention wegen Pneumotozelen), Wirbelkörperanomalien oder ein idiopathisches Geschehen in Betracht. Außerdem kann eine Überstreckbarkeit der Gelenke mit HIES einhergehen [12] [10].

Mit zunehmendem Alter und bei fast jedem erwachsenen HIES-Patienten findet sich eine asymmetrische Fazies mit einer betonten Stirnpartie und milder Prognathie, einer breiten Nase, einer grobporigen Gesichtshaut und Telorismus der Augen [5] [27]. Zusätzlich kann eine Craniosynostose bestehen [46] [31] [21].

Eine Persitenz der Milchzähne, welche durch eine mangelnde Wurzelresorption verursacht ist, besteht bei immerhin 60% der HIES-Patienten [41]. Durch den fehlenden Verlust der Milchzähne kann es zu einer Doppelreihenbildung kommen, da der bleibende Zahn in der Zahnleiste hinter dem Milchzahn hervortritt. Es ist daher eine radiologische Bestimmung des Entwicklungsstandes der Zähne zu empfehlen, um bei Bedarf Milchzähne zu extrahieren. Eine normale Entwicklung des bleibenden Zahnes ist die Regel.

Malignome und Autoimmunerkrankungen. Maligne Tumore, insbesondere Lymphome, wurden bei HIES-Patienten beschrieben [25] [18] [39] [1] [35] [47]. Einzelfallberichte gibt es zu Hyper-IgE Syndromen mit Systemischem Lupus erythematodes [37] [40] [6] [44], Autoimmunvaskulitiden [34], Dermatomyositis [38] oder membrano-proliferativen Glomerulonephritiden [48].

Diagnosestellung

Abgesehen von einem erhöhten IgE und einer Eosinophilie im Serum gibt es für die HIES keine spezifischen Laborteste. Die Diagnosestellung besteht aus einem Symptomenmosaik, das sich zum Teil auch erst im Laufe des Lebens entwickelt.

Vor allem bei atypischen Verläufen mit verminderter Expressivität und in der Abgrenzung zur schweren atopischen Dermatitis kann die Diagnosestellung Schwierigkeiten bereiten. Betroffene Patienten leiden primär an rezidivierenden und schweren Infektionen. Durch Normalbefunde der Granulozyten-, Lymphozyten-, Thrombozytenzahl, und Lymphozytensubpopulationen (inclusive Lymphozytenstimulation), des Komplementsytems, der Granulozytenoxidation (NBT-Test, oxidative burst) und der Immunglobuline IgA, IgM und IgG inklusive IgG-Subklassen und einer Haaranalyse, lassen sich andere primäre Immundefekte mit erhöhtem IgE wie z.B. das Wiskott-Aldrich Syndrom, das Comèl-Netherton-Syndrom, oder ein schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) ausschließen. Das Auftreten von HIES-assoziierten Symptomen, eine zweimalige Gesamt-IgE Bestimmung mit Werten 10-fach über der altersentsprechenden 95sten Perzentile und der Ausschluss einer Parasitose, erhärten den Verdacht auf HIES.

Als Diagnosehilfe wurde am National Institutes of Health (NIH) ein HIES-Score (vgl. Tabelle) entwickelt, um abschätzen zu können, ob ein Verwandter eines HIES-Patienten das erkrankte Gen mit verminderter Expressivität trägt [29]. Die Entwicklung dieses klinisch validierten vielschichtigen Score-Systems kann die Diagnose des HIES erleichtern, wobei durch labor-chemische Untersuchungen andere Immundefekte, insbesondere die Mukoviszidose, die chronische Granulomatose, das Wiskott-Aldrich-Syndrom und ein SCID ausgeschlossen werden sollten.

Das autosomal rezessive Hyper-IgE Syndrom

Im Jahr 2004 wurden dreizehn HIES-Patienten aus sechs Familien mit schweren rezidivierenden Infektionen (Pneumonien und Abszesse), Ekzem und deutlich erhöhtem IgE mit Eosinophilie beschrieben [43]. Die Patienten erfüllten somit die Diagnosekriterien für HIES. Da alle Patienten aus konsanguinen Familien stammten, liegt die Hypothese nahe, dass es sich um einen autosomal rezessiven Erbgang (AR-HIES) handelt. Bei Patienten mit AR-HIES fielen zusätzlich zu den für HIES bekannten rezidivierenden bakteriellen Infektionen, die in diesem Kollektiv durch Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, und Cryptococcus neoformans hervorgerufen wurden, schwere chronische therapieresistente mutilierende Mollusca contagiosa auf. Darüber hinaus traten bei 7 der 13 Patienten rezidivierende aphthöse Herpes simplex Infektionen auf, welche auch zu Keratitis führten. Ein Patient litt an einer rezidivierenden VaricellaZoster Infektion. Diese Berichte demonstrieren zusätzlich zu bakteriellen Infektionen eine erhöhte Anfälligkeit für virale Infektion beim AR-HIES. Ein zugrundeliegender T-Zelldefekt, aber auch ein kombinierter Immundefekt ist somit in Zusammenschau mit berichteten rezidivierenden Pilzinfektionen (10/13 Patienten) in diesem Patientenkollektiv möglich.

Während eine post-pneumonische Pneumatozelenbildung für das klassische HIES pathognomonisch ist, konnte trotz gleicher Inzidenz von Pneumonien in keinem Patienten mit AR-HIES Pneumatozelen nachgewiesen werden. Zwei Patienten mit AR-HIES hatten eine autoimmun-hämolytische Anämie und ein Patient einen Perikarderguss, der auf eine autoimmune Genese hinwies. In der AR-HIES Kohorte zeigten 7/13 Patienten neurologische Symptome, welche in der Ausprägung von einer Facialisparese bis zur Hemiplegie reichten. Vier dieser sieben Patienten verstarben an den Komplikationen dieser Manifestation, deren Ätiologie bislang nicht geklärt werden konnte.

Skeletale Auffälligkeiten oder Frakturen, dysmorphe Facies oder eine dentale Beteiligung, wie sie für die AD-Form des HIES beschrieben wurden, liegen in der AR-Form nicht vor.

Labor und Ätiologie beim AR-HIES. Stark erhöhte Serum-IgE Siegel und eine exzessive Eosinophilie konnten bei allen Patienten mit AR-HIES nachgewiesen worden. Die Höhe der IgE-Spiegel ist mit der in der klassischen Form zu vergleichen. Zusätzlich konnten erhöhte Serumspiegel der anderen Immunglobulin-Isotypen nachgewiesen werden, welche eine generelle Stimulation des humoralen Immunsystems nahelegt. Die Eosinophilie ist in der AR-Form noch stärker ausgeprägt als in der klassischen Form und kann Werte bis zu 17.500/µl (Norm <700) erreichen. Diese exzessive Eosinophilie wird u.a. neben einer infektiologischen Genese für die neurologischen Manifestationen beim AR-HIES angeschuldigt.

Die Lymphozytenphänotypisierung in Patienten mit AR-HIES zeigte weitgehend normale Lymphozyten-Subpopulationen, incl. einer normalen CD4/CD8 Ratio. Nach in vitro Stimulation durch T-Zell Mitogene und durch SAC, eines T-Zell unabhängigen B-Zell Mitogens, konnte eine reduzierte Lymphozytenproliferation dokumentiert werden. Diese Beobachtung legt einen qualitativen zellulären Defekt nahe. Diese Hypothese wird durch die klinische Beobachtung von Virus- und Pilzinfektionen in Patienten mit AR-HIES unterstützt. Die Granulozytenchemotaxis scheint bei Patienten mit AR-HIES - im Gegensatz zu Berichten bei Patienten mit klassischem HIES- nicht gestört zu sein.

Genetik des AR-HIES. Alle Patienten mit AR-HIES stammen aus der konsanguinen Generation und lassen eine autosomal-rezessive (AR) Vererbung vermuten [43]. Die Kopplungsanalyse dieser AR-Variante wird durch die frühe Mortalität der Erkrankung kompliziert, endgültige Ergebnisse liegen noch nicht vor. Es zeichnet sich jedoch ab, dass es auch für diesen Phänotyp mehr als einen genetischen Locus gibt. (B.Grimbacher, nicht publiziert)

Therapie der Hyper-IgE Syndrome

Es gibt bislang keine kausale Therapie des HIES, so dass eine rechtzeitig einsetzende antibiotische und chirurgische Infektionsbehandlung sowie eine Dauerprophylaxe mit Staphylokokken wirksamen Antibiotika die Säulen der Therapie bilden.

Eine Antibiotikadauerprophylaxe wurde bei HIES-Patienten bisher nicht in Studien untersucht. Es besteht jedoch ein genereller Konsens über eine niedrig dosierte Dauertherapie mit Staphylococcus aureus wirksamen Antibiotika wie z.B. Co-trimoxazol, Flucloxacillin oder einem oralem Cephalosporin der ersten Generation.

Neben fettenden Cremes sowie topischen Steroiden ist meist auch eine antibiotische Behandlung der Ekzeme nötig, da die Dermatitis insbesondere durch Superinfektionen mit Staphylokkokus aureus aufrecht erhalten wird. Über neuere Medikamente wie Tacrolimus gibt es hierzu bislang wenig Erfahrung.

Die mukokutane Candidose, die sich typischerweise an Nägeln und Schleimhäuten manifestiert, lässt sich erfahrungsgemäß nur durch orale Triazole behandeln.

Haut-, Lungenabszesse und Abszesse an inneren Organen, sind eine häufige Komplikation der HIES-Patienten und erfordern meist die chirurgische Inzision und Drainage. Bei persisierenden Lungenzysten können bakterielle (z.B. Pseudomonas aerguinosa oder Staphylococcus aureus) oder mykotische Infektionen (z.B. Aspergillus-Spezies) auftreten. Dann werden meist eine Drainagebehandlung und systemische Antibiotikatherapie erforderlich. Eine Zystenexzision sollte im Einzelfall diskutiert werden.

Bisher sind zwei HIES-Patienten mit einer Knochenmarktransplantation in der Literatur erfasst [39] [24]. Der eine Patient wurde wegen eines Lymphoms transplantiert und verstarb kurze Zeit später an einer interstitiellen Pneumonie. Bei der anderen Patientin kam es zum erneuten Auftreten der klinischen Symptome des Hyper-IgE Syndroms vier Jahre nach der Transplantation.

Es bleibt allerdings offen, ob bei der nachgewiesenen Heterogenität der Hyper-IgE Syndrome nicht manche Formen auf eine Therapie ansprechen, die bei anderen Formen keinen Erfolg zeigen.

Der Einsatz von verschiedensten immunmodulatorischen Substanzen und Immunglobulinsubstitution wurden bislang nur bei kleinen Patientenzahlen untersucht und lässt bislang keine Rückschlüsse auf anhaltenden klinischen Erfolg zu [14] [19].

Es bleibt die Hoffnung, dass mit der Kenntnis um den ursächlichen Defekt dieser Erkrankung neue Therapieoptionen oder eventuelle sogar eine kausale Therapie möglich werden.

MEMO:

Um die Lebensqualität der Patienten mit Hyper-IgE Syndrom zu verbessern, sollten Entscheidungshilfen zur frühzeitigen Diagnosestellung genutzt und auf assoziierte Merkmale geachtet werden. Die Behandlung besteht bislang aus einer rein symptomatischen intensiven antimykotischen-antibiotischen Therapie und evtl. nötigen chirurgischen Abszessspaltung. Eine Antibiotikadauerprophylaxe wird dringend angeraten

Tabelle

Hyper-IgE Syndrom in Stichpunkten:

Genetik: die klassische Form hat meist einen autosomal-dominanten Erbgang,
die autosomal rezessive Variante unterscheidet sich durch das Fehlen der skeletalen Symptome,

der Hypereosinophilie,

der Suszeptibilität für Mollusken und

der hohen Inzidenz neurologischer Symptome.

Manifestation: meist kurz nach Geburt mit chronischem Ekzem

Symptome: Rezidivierende Infektionen des Respirationstraktes (> 6 Infektionen pro Jahr)

Abszessbildung an Haut und inneren Organen

Pneumonien mit Peunmatolzelenbildung

Chronische Candidose von Schleimhäuten und Nägeln

Chronisches Ekzem mit erhöhtem Gesamt-IgE > 2000 IU/ml

mit zunehmendem Alter charakteristische Facies

Milchzahnpersistenz

Überstreckbarkeit der Gelenke

Pathologische Frakturen

Skoliose

Laborchemische Untersuchung: Gesamt-IgE im Serum über das 10-fache der Altersnorm erhöht

Eosinophilie

Leukozytenzahlen und –funktion normal

Granulozytenfunktion normal,

IgG, IgA und IgM normal

Therapie: prophylaktische, resistenzgerechte antibiotische und antimykotische Therapie

und chirurgische Abszessspaltung

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Korrespondenzadresse

Dr. Bodo Grimbacher

Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie,

Medizinische Klinik der Universität Freiburg

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