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Schwerer kombinierter Immundefekt mit Nachweis von B-Zellen
(T- B+ SCID)


M. Hönig1 und K. Schwarz2

1Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Ulm
2Abteilung Transfusionsmedizin, Universitätsklinikum Ulm und Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik, DRK-Blutspendedienst Baden-Württemberg-Hessen

Einleitung

Die schweren kombinierten Immundefekte (SCID) wurden als klinische Entität in einem der vorangehenden Artikel definiert und Schritte zur Diagnostik beschrieben [7].

Die immunphänotypische Einteilung der schweren kombinierten Immundefekte orientiert sich am Nachweis oder dem Fehlen von B-Zellen und NK-Zellen in der Durchflußzytometrie (und bei letzteren deren Funktionen in vitro, Tabelle 1). Die Aufklärung der ursächlichen genetischen Defekte gewährt wertvolle Einblicke in die Bedeutung der betroffenen Proteine in der Entwicklung und Funktion lymphozytärer Subpopulationen (Abbildung 1) und trägt wesentlich zum besseren Verständnis immunologischer Zusammenhänge bei.

Der folgende Artikel befasst sich mit der Gruppe der B+ SCIDs, also der Gruppe von SCID Patienten, bei denen B-Zellen nachweisbar sind. Es handelt sich hierbei um die Defekte der IL-2Rγ-Kette, von Jak3, der IL-7Rα-Kette, der CD3δ - und CD3ε-Kette und von CD45. Die Abkürzung "B+" beinhaltet keineswegs eine intakte B-Zell-Funktion sondern lediglich den immunphänotypischen Nachweis dieser Lymphozytensubpopulation in der Durchflußzytometrie. Die B-Zell Funktion ist bei diesen Erkrankungen immer zumindest sekundär durch die fehlende T-Zell-Hilfe gestört, zumeist ist jedoch auch von einer primären Störung in Entwicklung und Funktion des B-zellulären Kompartimentes auszugehen (s.u.). Die Erkrankungen sind anhand des klinischen Verlaufes untereinander oder von B- SCID-Genotypen (bedingt durch Defekte weiterer definierter Gene, Tabelle 1) nicht eindeutig zu unterscheiden.

Defekt der Interleukin 2-Rezeptor γ-Kette (X-linked SCID, Defekt der common-γ-Kette, Swiss-type agammaglobulinemia, SCIDX1)

Unter den B+ SCIDs fiel eine deutliche Knabenwendigkeit auf, was einen X-chromosomal rezessiven Erbgang für einen Teil der Erkrankungen suggerierte. Durch Kopplungsanalysen konnte der mit X-linked SCID assoziierte Genlocus auf den proximalen kurzen Arm des X-Chromosoms eingegrenzt werden [5]. Puck et al. [18] und Noguchi et al. [14] beschrieben 1993 erstmals Mutationen im Gen der γ-Kette des IL-2-Rezeptors bei Patienten mit X-linked SCID (IL2RG: MIM 308380). Das Gen befindet sich in Position Xq13.1 und besteht aus 8 Exonen. Es wurden Punktmutationen, Insertionen und Deletionen identifiziert mit einem "hot spot" in Exon 5 (Missense-Mutation in Position 691) von IL2RG[17].

In nur ca. 1/3 der Fälle besteht eine positive Familienanamnese mit betroffenen männlichen Angehörigen in vorangehenden Generationen. Der Großteil der Mutationen tritt somit sporadisch auf. Weibliche Trägerinnen zeigen keine Symptome, jedoch in allen lymphozytären Populationen eine "non-random" Inaktivierung des betroffenen X-Chromosoms.

IL-2Rγ-Kette ist Bestandteil mehrerer Interleukinrezeptoren (IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, IL-21R, siehe Abb.2). Die Liganden binden über die assoziierte α-Kette (beim hochaffinen IL-2R: α- und β- Kette) an den Rezeptor, die γ-Kette jedoch ist essentiell für die Signaltransduktion ins Zellinnere. Dies geschieht u.a. über die Assoziation mit der intrazellulären Janus-Tyrosinkinase 3 (Jak3) (siehe Abb.3, und folgender Abschnitt). Hierauf erfolgt die Phosphorylierung, Aktivierung und schließlich Dimerisierung der STAT-Moleküle (signal transducer and activator of transcription), welche im Zellkern als Transskriptionsfaktoren wirken. Neben dem Jak/STAT-Signalweg sind noch weitere Signaltransduktionswege (z.B. PI3K/ Akt, MAP-Kinasen) der Interleukinrezeptoren beschrieben [10, 12].

Alle betroffenen Interleukine gelten als T-Zell-Aktivatoren, letztlich verantwortlich für die T-Zell-Entwicklungsstörung sind jedoch die fehlenden Signale des IL-7R. Für das Fehlen der NK-Zellen werden ausbleibende Signale über den IL-15R verantwortlich gemacht [10]. IL-4 und IL-21 kooperieren bei der Induktion des Immunglobulin-Klassenwechsel in der B-Zell-Entwicklung. Im Mausmodell führt die gerichtete Deletion von sowohl IL-4R und der IL-21R-Kette zu deutlich verminderten Spiegeln von IgE, IgM, und bestimmten IgG-Subklassen [16]. Der Funktionsausfall der Zytokinrezeptoren für IL-4 und IL-21 kann somit den intrinsischen B-Zell-Defekt bei Patienten mit X-linked-SCID erklären.

In der Verteilung aller SCIDs bildet der Defekt mit einem Anteil von 40-50% die bei weitem häufigste Entität [7, 12]. Zur Diagnostik fällt bereits im Blutbild die reduzierte Gesamtlymphozytenzahl auf. Bei typischer Konstellation sind T- und NK-Zellen deutlich vermindert, wohingegen die Anzahl der B-Zellen normal oder leicht erhöht sein kann. Der Phänotyp der B-Zellen ist auffällig und gleicht dem Phänotyp naiver B-Zellen im Nabelschnurblut [22]. Immunglobulinspiegel aller Isotypen, insbesondere IgM, sind stark vermindert, IgG erst nach Verlust des mütterlichen Nestschutzes. Eine Produktion spezifischer Antikörper ist nicht nachweisbar [1].

Zur klinischen Diagnose "SCID" ist die typische Symptomatik und der Immunphänotyp ausreichend. Die Diagnose des IL-2Rγ-Ketten-Defektes lässt sich über fehlende Detektion der IL-2Rγ-Kette (CD132) in der Durchflußzytometrie treffen, jedoch bei positivem Nachweis nicht ausschließen. Sicherste Methode ist letztlich der molekulargenetische Mutationsnachweis. Dieser erlaubt auch die Identifikation weiblicher Trägerinnen.

Defekt der Janus Tyrosinkinase 3 (Jak3)

Mehrere Beobachtungen legten einen weiteren Defekt in der nachgeschalteten Transduktionskaskade des IL-2Rγ-Kette als Ursache für eine Patientengruppe mit T-B+NK- SCID nahe: 1) es gibt weibliche Patientinnen mit identischem Phänotyp; 2) alle Zytokinrezeptoren, welche die IL-2Rγ-Kette enthalten, assoziieren mit der intrazellulären Janus-Tyrosinkinase 3 (Jak3); 3) eine Punktmutation in der IL-2Rγ-Kette bei einem Patienten mit intermediärem Phänotyp ging mit einer inkompletten Aktivierung von Jak3 einher [20]. Im Jahr 1995 wurden in zwei nicht verwandten Patienten mit T-B+NK- SCID Mutationen in der Jak3 Tyrosinkinase (JAK3: MIM 600173; Chromosom 19p13.1) identifiziert [13, 21]. Seither identifizierte Mutationen beinhalten Missense-, Nonsense-, Splice-Mutationen sowie Insertionen und Deletionen ohne bevorzugte "hot-spots" [15].

Die Funktion von Jak3 liegt in der Assoziation an den zytoplasmatischen Anteil der γ-Kette nach Bindung eines Zytokins an den Rezeptor. Jak3 phosphoryliert Tyrosinreste an zytoplasmatischen Anteilen des IL-Rezeptor-Komplexes z.B. der β-Kette des IL-2 Rezeptors (siehe Abb.3). Hierdurch wird die Bindung von STAT-Proteinen ermöglicht, die ihrerseits nun durch Jak3 phosphoryliert werden. STAT-Moleküle dissoziieren nach Phosphorylierung vom Rezeptor und bilden Homo- oder Heterodimere im Zytosol, wandern in den Zellkern und führen über Bindung der Dimere an DNA-Bindungsstellen zur Modulation der Genexpression [12].

Die immunologischen Befunde sind identisch zum Defekt der IL-2Rγ-Kette (s.o.). In der Diagnostik kann eine erste Abgrenzung ggf. durch das Geschlecht oder die Familienanamnese (autosomal rezessiver Erbgang) erfolgen. Der Anteil der Mutationen von JAK3 bezogen auf alle SCIDs beträgt <1%. Aufgrund der relativen Seltenheit sollte bei männlichen Patienten somit zunächst der Ausschluß eines Defektes der IL-2Rγ-Kette erfolgen. Da bisher beschriebene Missense-Mutationen zu einem instabilen Produkt und deutlicher Reduktion auf Proteinebene führten, kann die Diagnose des Jak3-Defektes z.T. im Western Blot gestellt werden. Beweisend ist der Mutationsnachweis im Gen.

Defekt der Interleukin 7-Rezeptor-α-Kette (IL-7Rα-Kette)

Den beiden vorangehenden Defekten ist gemein, dass sie über keine oder eine deutlich reduzierte funktionelle NK-Zell-Population im peripheren Blut verfügen. Defekte der IL-7Rα-Kette (CD127) sind die häufigste molekulare Ursache für T-B+NK+ SCID (siehe Tabelle 1). Die Häufigkeit liegt unter 1% bezogen auf alle SCID-Genotypen. Das Gen ist auf Chromosom 5p13 lokalisiert und erstreckt sich über 8 Exone (IL7RA: MIM 146661). Die Differentialdiagnosen (CD3δ/ε-Defekt, CD45-Defekt) dieses Immunphänotyps sind ebenfalls selten. Puel et al beschrieben 1998 erstmals 2 Patienten mit Mutationen im IL7RA-Gen [20].

Bei der Maus ist IL-7 essentiell für die Differenzierung von T- und B-Zellen. Der Phänotyp der SCID-Patienten mit Nachweis von B-Zellen bei IL7RA-Defekt bestätigte die Möglichkeit der B-Zell-Entwicklung unabhängig von IL-7 beim Menschen [21].

Der IL-7 Rezeptor setzt sich als Heterodimer aus einer α- und der IL-2Rγ-Kette zusammen (Abb.2). Die α-Kette teilt der IL-7R mit dem Rezeptor für thymic stromal lymphopoietin (TSLP).Nach der Bindung von IL-7 an den hochaffinen Rezeptor aus α- und γ-Kette binden Jak1 an die α-Kette und Jak3 an die γ-Kette. Neben der Jak/STAT-Signalübertragung sind noch weitere Transduktionswege (z.Bsp. src-Kinasen, MAP-Kinasen) an der Aktivierung von Transskriptionsfaktoren und letztlich der Induktion der Transskription IL-7 abhängiger Gene beteiligt. Je nach Differenzierung und Ausreifung der Zielzelle resultiert ein breites und variables Wirkspektrum (antiapoptotisch, Aktivierung, Differenzierung).

Während der T-Zell-Entwicklung im Thymus ist IL-7 essentiell für die Abläufe in der Rekombination des T-Zell-Rezeptors und für das Überleben der T-Zell-Vorläufer während dieser Entwicklungsschritte. In peripheren lymphatischen Organen besteht unter naiven T-Zellen ein kompetitiver Wettbewerb um ein begrenztes Angebot an dem „Überlebensfaktor“ IL-7. Die Bindung von IL-7 bewirkt zudem eine Herunterregulation von IL-7Rα. Über diese Mechanismen verhindert IL-7 eine unkontrollierte klonale T-zelluläre Expansion und bewahrt die polyklonale Diversität des T-Zell-Kompartimentes [9].

Auch wenn in der humanen B-Zell-Entwicklung eine Abhängigkeit von IL-7 für die Rekombination bestimmter Gene in der Ig-Synthese gezeigt wurde [9], scheint dies funktionell keine entscheidende Rolle zu spielen. Von Patienten mit persistierendem autologem B-Zell-System nach Stammzelltransplantation bei IL7RA-Defekt wird eine normale B-Zell-Funktion berichtet [3].

Mittlerweile sind ca. 20 Patienten mit IL7RA-Defekt und vielfältigen Mutationen (Splice-, Missense- und Nonsense- Mutationen) publiziert [9]. Patienten zeigen einen immunologischen Phänotyp mit Lymphopenie, Fehlen oder deutlicher Reduktion der T-Zellen mit normaler oder erhöhter Zahl von B- und NK-Zellen. Vorhandene T-Zellen zeigen eine deutlich reduzierte Proliferation bei in vitro Testung, die zytotoxische Funktion der NK-Zellen ist unauffällig. Die Serumspiegel für IgG und IgA sind reduziert oder nicht nachweisbar. Die Werte für Serum-IgM streuen bis in den Normbereich [9]. Wie bei vorangehenden Defekten bereits erläutert, schließt der phänotypische Nachweis der IL-7Rα-Kette einen funktionellen Defekt des Proteins nicht aus, so dass nur der molekulargenetische Mutationsnachweis eine zuverlässige Diagnose erlaubt.

Defekte von CD3δ und CD3ε

Der Antigenrezeptor der T-Zellen besitzt keine zytoplasmatische Domäne mit der Fähigkeit der Signalweiterleitung. Diese Funktion übernimmt eine Gruppe assoziierter Proteine, der sogenannte CD3-Komplex. Dieser Komplex setzt sich aus 3 dimeren Peptiden zusammen, bestehend aus den Ketten δε, γε und ζζ. Die T-Zell-Interaktion mit MHC-gebundenem Antigen führt zur Aktivierung zweier Proteintyrosinkinasen der src-Familie (Lck und Fyn). Diese phosphorylieren die sogenannten ITAMs (immune receptor-based tyrosine activation motif), spezielle Motive im zytoplasmatischen Anteil der γ-, δ-, ε- und ζ-Ketten des CD3- Komplexes. Nach Phosphorylierung der CD3ζ-Kette kommt es zur Bindung und Aktivierung der Tyrosinkinasen ZAP-70 (zeta-associated-protein 70) und Syk. In der Signaltransduktionskaskade des T-Zell-Rezeptors sind eine Vielzahl weiterer Faktoren involviert (z.B. MAP-Kinasen, PI3K, PLC, PKC, Ca++, NFAT, NFκB), deren detaillierte Beschreibung den Rahmen dieses Abschnitts sprengen würde. Zur kompletten T-Zell-Aktivierung werden darüber hinaus kostimulatorische Signale über CD28 benötigt.

Patienten mit Mutationen in den Genen der δ- und der ε-Kette des CD3 Komplexes können das Bild eines schweren kombinierten Immundefektes ohne Nachweis von T-Zellen (T-B+NK+) zeigen. Interessant ist die Beobachtung, dass Patienten mit CD3δ-Mangel bei fehlenden peripheren T-Zellen, radiologisch oder sonographisch einen Thymus von normaler Größe aufweisen. Immunhistologisch zeigen sich jedoch Auffälligkeiten in der Thymusarchitektur (Rinden-Mark-Differenzierung, Fehlen Hassall´scher Körperchen) mit einem Differenzierungsstop in der T-Zell-Entwicklung (Stadium der doppelt positiven T-Zellen: CD3ε+ CD4+ CD8+ CD45RO+). Ähnliche Untersuchungen am menschlichen Thymus liegen zum CD3ε-Defekt nicht vor [6]. Wegen der exklusiven Expression von CD3 auf T-Zellen ist der B-Zell-Defekt bei dieser Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit rein sekundär und durch die fehlende T-Zell-Funktion zu erklären.

Die Gene für CD3δ (CD3D: MIM 186790) und CD3ε (CD3E: MIM 186830) liegen in enger Nachbarschaft auf Chromosom 11q23. Die Defekte werden autosomal rezessiv vererbt. Die bisher für CD3δ beschriebenen Mutationen sind Nonsense-Mutationen ohne Proteinexpression [4, 6]. Für CD3ε berichten Soudais et al. [23] von einem Patienten mit mildem Immundefekt und heterozygoten Mutationen in CD3E (Deletion von Exon 7 bedingt durch Splice-Mutation und Nonsense-Mutation in Exon 6), die eine Teilexpression des Proteins zulassen. Das Vollbild eines SCID scheint mit einem kompletten Fehlen des Proteins assoziiert [6].

Immunphänotypisch liegt bei den beschriebenen Patienten eine normale oder erhöhte Anzahl von B- und NK-Zellen vor, IgA- und IgM-Serumspiegel sind bei Defekten in CD3E deutlich reduziert, bei Defekten in CD3D im altersentsprechenden Normbereich. Bei den geringen Fallzahlen ist eine Vorhersage des „typischen“ Phänotyps aufgrund des Genotyps jedoch noch nicht möglich. Bei Vorliegen der klassischen Konstellation eines T-B+NK+ SCID bleiben bisher der IL7RA- und der CD45-Defekt als Differentialdiagnose zu Defekten in CD3D oder CD3E. Die Diagnose der Defekte kann nur molekulargenetisch gestellt werden.

Defekt von CD45

CD45 ist eine membranständige Tyrosinphosphatase mit breiter Expression auf allen kernhaltigen hämatopoetischen Zellen. Eine wichtige Funktion besteht in der Aktivierung von Kinasen der Src-Famlie durch Dephosphorylierung eines inhibitorischen Phospho-Tyrosinrestes an deren C-terminalem Ende. Src-Kinasen (Lck, Fyn) sind in der Signaltransduktion zur Aktivierung von T- und B- Lymphozyten beteiligt. CD45 senkt somit die allgemeine Schwelle für Aktivierungsprozesse. Das Protein liegt in unterschiedlichen Splice-Varianten vor. Das Gen (CD45: MIM 151460) ist auf Chromosom 1q31-q32 lokalisiert. Dass CD45 für die Entwicklung und Funktion von humanen T-Zellen und wahrscheinlich auch weiterer Lymphozytenpopulationen essentiell ist, zeigen die Berichte zweier Kinder mit Mutationen im betreffenden Gen (homozygote Deletion, Punktmutation assoziiert mit großer Deletion) [11, 24]. Beide Kinder erkrankten in den ersten Lebensmonaten mit typischen Infektionen für einen SCID. T-Zellen waren deutlich reduziert, aber nachweisbar (200-300/µl) mit Überwiegen der CD8+ T-Zellen, B-Zellen waren in normaler Anzahl vorhanden, NK-Zellen wurden (nur für einen Patienten) mit 90/µl reduziert angegeben (TlowB+NK+). Für die Diagnosefindung ist letztlich bereits die Beschreibung des Phänotyps mit der deutlich reduzierten Expression von CD45 an der Leukozytenoberfläche wegweisend.

Zusammenfassung

Es wurden 5 Entitäten mit dem Immunphänotyp eines B+ SCIDs vorgestellt. Anamnestisch und durch phänotypische Untersuchungen auf Proteinebene (z.B. IL2Rγ-Ketten-, CD45-Expression) lassen sich bereits Anhaltspunkte finden, die zur Einordnung hilfreich sein können. Die Diagnostik auf molekularer Ebene dient in der Differentialdiagnostik der Bestätigung einer Verdachtsdiagnose und erlaubt darüber hinaus die pränatale Diagnostik und Bestimmung des Überträgerinnenstatus.

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Abbildungen

Abbildung 1. Vereinfachte und schematisierte Darstellung bekannter Gendefekte und ihre Auswirkungen auf die Entwicklung der Lymphozytenpopulationen (adaptiert nach [8]); Abkürzungen: HSC: human stem cell; CLP: common lymphoid precursor; Abkürzungen der Gendefekte: siehe Tabelle 1. (Film)

Abbildung 2. Schematische Darstellung der Interleukinrezeptoren mit Beteiligung der gemeinsamen γ-Kette. Der IL-2 Rezeptor kann in verschiedenen Konformationen mit unterschiedlicher Affinität vorliegen (adaptiert aus [10] und [12]). (Film)

Abbildung 3. Schematisierte Darstellung der Initiierung des Jak/ STAT-Signaltransduktionsweges durch die IL-2Rγ-Kette modifiziert nach [12] am Beispiel von IL-2. Nach Bindung des Zytokins an die Rezeptorketten für IL-2 assoziiert Jak3 mit der IL-2Rγ-Kette. Jak3 phosphoryliert Tyrosinreste am zytoplasmatischen Anteil der β-Kette und ermöglicht hierdurch die Bindung von STAT-Molekülen, welche nun ihrerseits durch Jak3 phosphoryliert werden können. Im phosphorylierte Zustand dimerisieren STAT-Moleküle und wirken im Zellkern als Transskriptionsfaktoren. Abkürzungen: Jak3: Janus Tyrosinkinase 3; STAT: signal transducer and activator of transcription (Film)

Abbildung 4. Hier die Struktur eines T-Zell-Rezeptors auf der Oberfläche einer Helferzelle. Der Antigenrezeptor der T-Zellen besitzt keine zytoplasmatische Domäne mit der Fähigkeit der Signalweiterleitung. Diese Funktion übernimmt eine Gruppe assoziierter Proteine, der sogenannte CD3-Komplex. Dieser Komplex setzt sich aus 3 dimeren Peptiden zusammen, bestehend aus den Ketten ε γ, ε δ und ζ ζ.

(Film)

Tabellen

“typischer” Immunphänotyp bekannte Gendefekte
T- /B- /NK- ADA-Mangel
T- /B- /NK+ RAG1, RAG2, Artemis
T- /B+ /NK- IL2RG, JAK3
T- /B+ /NK+ IL7RA, CD3E, CD3D, CD45

Tabelle 1. Übersicht über Immunphänotyp und bekannte ursächliche Gendefekte. Der Immunphänotyp ist für den typischen Fall angegeben. Die in diesem Artikel besprochenen SCID Erkrankungen sind durch Fettschrift hervorgehoben.

Abkürzungen: T, B, NK bezeichnen die jeweiligen Lymphozytenpopulationen mit + oder - nach Nachweis der Zellpopulation in der Durchflußzytometrie; ADA: Adenosindeaminase; RAG: recombination activating gene; IL2RG: Gen der Interleukin-2-Rezeptor-γ-Kette; JAK3: Gen der Janus Tyrosinkinase 3; IL7RA: Gen der Interleukin-7-Rezeptor-α-Kette, CD3E: Gen der CD3ε-Kette; CD3D: Gen der CD3δ;-Kette.

Korrespondenzadresse

Dr. Klaus Schwarz
Transfusionsmedizin, Universitätsklinikum Ulm
IKT Ulm
Helmholtzstraße 10

89081 Ulm

klaus.schwarz@medizin.uni-ulm.de