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Autoimmunes Lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)


V. Schuster*, J.-P. Haas**, T. Böhler***

* Univ.-Kinderklinik Leipzig
** Zentrum für Kinder-und Jugendmedizin, Universität Greifswald
*** Medizinischer Dienst der Krankenversicherung Baden-Württemberg

Definition

Das autoimmune lymphoproliferative Syndrom (ALPS; Synonym Canale-Smith-Syndrom) tritt typischerweise bereits im Kindesalter auf und ist charakterisiert durch chronische nicht-maligne lymphoproliferative Krankheitsbilder (Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie), Autoimmunität, Hypergammaglobulinämie, und eine erhöhte Anzahl von CD3+CD4-CD8- "doppelt-negativer" T-Lymphozyten. Im Erwachsenenalter haben ALPS Patienten ein erhöhtes Risiko für maligne Lymphome (M. Hodgkin, B- und T-Zell-Lymphome).

Molekulare Ursachen

Alle bislang aufgeklärten Formen des ALPS (Tab. 1) haben als molekulare Ursache primäre Störungen des programmierten Zelltods (Apoptose) v.a. von lymphatischen Zellen.

ALPS Typ Ia

Bei der überwiegenden Mehrzahl von ALPS-Patienten liegt der Erkrankungstyp Ia vor (McKusick #601859, Tab. 1): Hierbei finden sich mit wenigen Ausnahmen heterozygote Mutationen im Gen für den CD95 (APO-1/Fas)-Rezeptor auf Chromosom 10q24.1 (APT1; McKusick #134637). Das Gen beinhaltet 9 Exone, die für extrazelluläre, transmembranäre und intrazelluläre Regionen des Rezeptorproteins kodieren [7,8].

In 75% der Fälle liegen die Mutationen in der intrazellulären "Todesdomäne" (Abb. 1). Der Erbgang ist autosomal ko-dominant, d.h. bei heterozygoten Merkmalsträgern werden sowohl das "gesunde" als auch das mutierte Gen exprimiert. Eine enge Genotyp-Phänotyp-Korrelation besteht nicht. Die funktionelle Bedeutung der heterozygoten CD95-Rezeptor-Mutationen wird durch einen dominant-negativen Effekt der mutierten Rezeptormoleküle auf die Bildung eines Rezeptor-Trimers erklärt. Bei Patienten mit heterozygoten Mutationen der intrazellulären Domäne des CD95-Rezeptors konnte nachgewiesen werden, dass trotz Vorhandenseins des regelrecht konfigurierten Wildtyp-Allels der CD95-assoziierte Signalkomplex ("death-inducing signaling complex"; DISC) nicht effektiv gebildet werden kann und keine Apoptosesignale ins Zellinnere gelangen [5]. Neben der Lokalisation hat die Art der Mutation wesentlichen Einfluss auf die klinische Penetranz eines CD95 (APO-1/APT1/Fas)-Gendefektes. So entwickelten nur 66 bzw. 75% der von Deletionsmutationen und prämaturen Stop-Codons betroffenen Familienmitglieder Symptome eines lymphoproliferativen Syndroms. Für Missense-Mutationen liegt die Penetranz der klinischen Symptomatik dagegen bei über 90%. Mutationen im extrazellulären Molekülanteil führen zu einer klinischen Penetranz von nur 20%. Somit scheinen Missense-Mutationen der "Todesdomäne" des CD95-Rezeptors bei einem weitaus höheren Prozentsatz betroffener Individuen zur Entwicklung eines lymphoproliferativen Syndroms zu führen als selbst ausgedehnte Deletionen dieses Rezeptorbereiches.

ALPS Typ Ib

Bislang wurde nur ein Patient mit einer heterozygoten Mutation im Gen für den Fas-Liganden (FasL/CD95L/TNFSF6) [12] beschrieben. Der Patient zeigte das klinische Bild eines systemischen Lupus erythematodes vergesellschaftet mit einer chronischen benignen Lymphoproliferation. Diese Variante der Erkrankung wird als ALPS Typ Ib bezeichnet (Tab. 1) [8].

ALPS Typ II

In bisher zwei Familien mit ALPS Typ II (McKusick #603909) fanden sich Mutationen in der "Apoptosis-Related Cysteine Protease" Caspase-10 (Chromosom 2q33-q34), die in dem Prozess der Fas-vermittelten Apoptose eine Rolle spielt [11].

ALPS Typ III

Andere ALPS-Patienten, bei denen sich keine eindeutigen molekularen Ursachen definieren lassen werden dem ALPS Typ III zugeordnet. Diese sehr heterogene Gruppe umfaßt sicherlich verschiedene bislang noch nicht aufgeklärte molekulare Defekte. Hier können auch Fälle eines vergesellschafteten Auftretens eines Immundefektes mit einem ALPS beobachtet werden [6]. In einer Familie mit einem ALPS-ähnlichen Syndrom (McKusick #607271) und zusätzlichen Zeichen für einen schweren Immundefekt in Form rezidivierender sinopulmonaler Infektionen, insbesondere mit dem Herpes simplex Virus, wurden homozygote Mutationen im Caspase 8-Gen (2q33-q34) nachgewiesen [3].

Pathogenese

Mit Apoptose wird der programmierte Selbstmord von Zellen bezeichnet. Neben der Nekrose ist die Apoptose ein alternativer Weg des Zelltodes. Wegweisend für die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die zur Apoptose führen, waren zwei Mäusestämme mit einem molekularen Defekt der Apoptose (lpr- und gld-Maus) sowie Patienten die an einem ALPS erkrankt sind [7].

Apoptose wird durch die Interaktion spezifischer membrangebundener Rezeptoren mit ihren jeweiligen Liganden getriggert. Diese sogenannten "Todesrezeptoren" gehören zur Familie der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Rezeptoren (TNF-R). Sie besitzen cysteinreiche extrazelluläre Domänen und sind intrazytoplasmatisch durch eine funktionelle sogenannte "Todes-Domäne" charakterisiert. Fas (CD95) ist der Prototyp dieser Rezeptorfamilie (Abb. 1A). Die jeweiligen Liganden gehören alle der TNF-Superfamilie an.

Abb. 1a

Abb. 1. Schematische Darstellung des CD95-Signalweges in T-Zellen.

1A. In ruhenden Lymphozyten liegen die an der CD95-induzierten Apoptose beteiligten Moleküle in Zellmembran und Zytoplasma in inaktiver Form vor (z.B. als Rezeptor-Monomer oder als Procaspase). (Film)

Durch Trimerisierung der CD95-Rezeptoren und Bindung des (ebenfalls trimerisierten) CD95-Liganden bildet sich der CD95 "death-inducing signaling complex" (DISC; Abb. 1B). Dieser besteht aus den trimerisierten "Todesdomänen" ("death domain", DD) der Rezeptoren, dem Adaptormolekül FADD und der aktivierten Caspase-8 (FLICE-1), ggf. auch Caspase-10 (FLICE-2). Diese im DISC aktivierte(n) Initiator-Caspase(n) rekrutiert und aktiviert weitere Caspasen des Zytoplasmas (Effektor-Caspasen, z.B. Caspase-3/CPP32), die direkt oder indirekt die charakteristischen Merkmale des apoptotischen Zelltodes hervorrufen (z.B. DNA-Fragmentierung). Bei der Typ 1- Signaltransduktion (oval unterlegtes Areal in Abb. 1B) wird Caspase-3 direkt aktiviert, bei der Typ 2-Signaltransduktion wird das Apoptosesignal durch einen mitochondialen Verstärkermechanismus, der zu der Aktivierung von Caspase-9 führt, amplifiziert. Im Bereich der Mitochondrienmembran kann das Apoptosesignal durch antiapoptotische Mitglieder der Bcl-2/Bcl-xL Onkoproteinfamilie blockiert werden. Weitere Möglichkeiten der Blockade des Apoptosesignals bestehen auf der Ebene der Aktivierung der „death-effector domain“ (DED) durch zelluläre bzw. virale "FLICE-inhibitory proteins" (FLIPs), sowie auf der Ebene der Caspasenaktivierung durch die Familie der "inhibitors of apoptosis" (IAPs).

Abb. 1b

1B. Durch Trimerisierung der CD95-Rezeptoren und Bindung des (ebenfalls trimerisierten) CD95-Liganden formiert sich der CD95DISC, bestehend aus den trimerisierten „Todesdomänen“ (DD) der Rezeptoren, dem Adaptormolekül FADD und der aktivierten Caspase-8 (FLICE-1) bzw. Caspase-10 (FLICE-2). Bei der Typ 1-Signaltransduktion (oval unterlegtes Areal) wird Caspase-3 direkt aktiviert, bei der Typ 2-Signaltransduktion wird das Apoptosesignal durch einen mitochondialen Verstärkermechanismus, der zu der Aktivierung von Caspase-9 führt, amplifiziert. Störungen der CD95- Trimerisierung durch Mutationen im CD95-Gen (1) führen zum ALPS Typ 0 (homozygot) oder Typ Ia (heterozygot). Mutationen im Gen für den CD95-Liganden (2) führen zum ALPS Typ Ib, im Gen der Caspase-10 (3) zum ALPS Typ II. Der ALPS-Typ III (4) kann theoretisch durch Störungen auf der Ebene der Rezeptor-Liganden-Interaktion, der Trimerisierung und DISC-Bildung sowie der intrazellulären Weiterleitung des Apoptosesignals (z.B. durch Hemmung über Bcl-2/Bcl-xL, FLIP und IAPs) hervorgerufen werden. (Abkürzungen: Bcl-2/Bcl-xL =antiapoptotische Onkoproteine; DD = „death domain“; DED = „death-effector domain“; DISC = „death-inducing signaling complex“; FADD = „Fas-assocoated death domain“; FLICE = „Fas-like Interleukin-1-converting enzyme“; FLIP = "FLICE-inhibiting protein" ; IAP = "inhibitor of apoptosis" ). (Film)

Klinisches Bild

Weltweit sind mittlerweile über 220 Patienten mit ALPS beschrieben worden [9]. Das charakteristische Manifestationsbild sind wechselnd ausgeprägte, z.T. massive und generalisierte Lymphknotenschwellungen (>95%), mit zumeist zervikaler und axillärer Lokalisation. Mediastinale und intraabdominelle Lymphknotenvergrösserungen kommen ebenfalls vor. Die Symptomatik ist vor allem im Kindesalter sehr ausgeprägt. Paradoxerweise können interkurrierende Infektionen sowohl zur raschen massiven Vergösserung, wie auch zur Verkleinerung und Rückbildung der Lymphknoten führen [2,4,7]. Weiterhin findet sich bei fast allen Patienten eine Spleno- und in ca. 67% eine Hepatomegalie; Autoimmunphänomene treten insgesamt in bis zu 90% der Fälle auf. Am häufigsten sind die polyklonale Hypergammaglobulinämie und die hämolytische Anämie (50 - 75%), gefolgt von Autoimmunthrombozytopenien (31 - 54%) und Neutropenien (21 - 46%). Das Durchschnittsalter bei klinischer Erstmanifestation von ALPS liegt bei 10 Monaten [7] bis 5 Jahren [9]. Zu den Spätmanifestationen von ALPS gehört das bis zu 51-fach erhöhte Risiko für maligne Lymphome (M. Hodgkin, verschiedene T- und B-Zell Lymphome); das Durchschnittsalter der Patienten betrug bei Beginn der malignen Erkrankung 28 Jahre [9].

Diagnosestellung

Bei typischer Symptomatik (s.o.) kann die Verdachts- bzw. Differentialdiagnose ALPS klinisch vermutet werden. Charakteristisch ist eine relative, häufig auch absolute (polyklonale) Lymphozytose (8.000 bis 90.000/µl) von B und T Zellen und eine polyklonale Hypergammaglobulinämie (IgG, IgA und/oder IgM). Ein weiterer, diagnostisch wegweisender immunologischer Laborbefund ist der Nachweis einer stark erhöhten Frequenz (typischerweise zwischen 5 und 20%) von sog. "doppelt-negativen" CD3+CD4-CD8- T-Lymphozyten (normal: < 1%) mittels durchflusszytometrischer Analyse. Die meisten Patienten mit ALPS zeigen eine Eosinophilie (im Mittel 7%) und Autoantikörper (u.a. antinukleäre Antikörper, Anticardiolipin-Antikörper). Die Antikörperbildung auf Polysaccharide (z.B. Pneumokokken-Impfung) ist eingeschränkt [7]. ALPS-Patienten zeigen typischerweise ein Zytokinmuster, welches in Richtung T-Helfer-2 (TH2)-Reaktion verschoben ist (u.a. Erhöhung von IL-10, Erniedrigung von IL-12).

Trotz z.T. monströser Lymphknotenschwellungen zeigen Patienten mit ALPS überaschenderweise primär keine klinisch fassbar eingeschränkte Immunität; schwere und opportunistische Infektionen werden nicht beobachtet. Ausnahmen sind septische Krankheitsbilder nach Splenektomie sowie einzelne Fälle eines ALPS Typ III. In vitro Tests zeigen bei ALPS-Patienten eine eingeschränkte Apoptose-Rate aktivierter T- und B-Lymphozyten [6,7]. Die molekulare Analyse der Gene für Fas, FasL, Caspase-10 und Caspase-8 sowie in Zukunft möglicherweise weiterer neu identifizierter Gene erlaubt vielfach die Einteilung der verschiedenen ALPS-Subtypen (siehe Tab. 1).

Therapie

Während des Kindes- und Jugendalters ergeben sich aus der molekularen Diagnose eines Apoptosedefektes mit CD95-Mutation keine wesentlichen Konsequenzen. Die Behandlung der Autoimmunphänomene erfolgt entsprechend geltender Behandlungsprotokolle unabhängig von der Grundkrankheit. Hierbei kommen in der Regel Kortikosteroide zum Einsatz, die Wertigkeit einer hochdosierten Immunglobulingabe bei bereits bestehender Hypergammaglobulinämie muß in Frage gestellt werden. Die Indikation zur Splenektomie sollte wegen Berichten über eine Häufung von Sepsisfällen nach Milzentfernung bei Patienten mit ALPS eher zurückhaltend gestellt werden. Bei monströser Splenomegalie ist jedoch verschiedendlich eine Hemisplenektomie erfolgreich und ohne immunologische Folgen durchgeführt worden [2, 4].

Zur Tumorfrüherkennung müssen regelmässige klinische Kontrollen und eine Selbstuntersuchung der Lymphknotenstationen mit Grössenmessung vereinbart werden. Wegen der Tendenz zur Besserung der benignen Lymphoproliferation und einem erhöhten Risiko für die Entstehung maligner Lymphome mit zunehmendem Lebensalter wird ein zurückhaltender Einsatz zytoreduktiver Therapien bei Kindern mit ALPS empfohlen (nur bei drohender Organschädigung durch mechanische Obstruktion). Die klinische Wertigkeit einer symptomatischen Behandlung mit Fansidar ist derzeit noch nicht bekannt [10]. Die Relevanz der publizierten Fallberichte wird eher skeptisch beurteilt. Eine kurative Behandlung des ALPS scheint mittels allogener Knochenmark- oder Stammzelltransplantation möglich zu sein [1]. Dieses Vorgehen bleibt jedoch schwersten klinischen Verläufen vorbehalten (in der Regel nur bei homozygoter CD95-Mutation). Weitere Informationen sind über die Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie (API) oder über die Europäische Gesellschaft für Immundefekte (ESID) zu erfragen.

Prognose

Trotz Nachbeobachtungen der Patienten aus der Orginalarbeit von Canale und Smith [2] und Familienuntersuchungen bei betroffenen Angehörigen in der Elterngeneration kann die Prognose der Erkrankung nicht endgültig abgeschätzt werden. Es liegen nur von wenigen Patienten mit gesichertem ALPS Daten aus dem Erwachsenenalter vor. Die Häufigkeit und der Schweregrad der Schübe der Erkrankung scheinen sich postpubertär merklich zu mildern. Eine Ursache hierfür ist bislang nicht bekannt. Die Patienten sind fertil. Über die Lebenserwartung lassen sich bislang keine aussagekräftigen Daten finden. Die Beobachtung größerer Patientenzahlen wird letztlich erst über Prognose und therapeutische Optionen endgültigen Aufschluß geben.

Aus mehreren Fallberichten und Familienuntersuchungen von Patienten mit ALPS ist bekannt, dass eine Mutation des CD95-Rezeptor-Gens zu einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines Hodgkin-Lymphoms beitragen kann [9]. Bei verschiedenen Lymphomen wurden vereinzelt Mutationen des CD95- und des Caspase-10-Gens beschrieben. Dennoch kann bislang für den einzelnen, von einer CD95-Mutation betroffenen Patienten keine exakte Abschätzung des Risikos für eine maligne Lymphomerkrankung durchgeführt werden.

Für die praktische klinische Betreuung der Patienten und ihrer Familien bedeutet dies, dass im Falle der Diagnose eines Indexfalles eine molekulargenetische Familienuntersuchung angestrebt werden sollte. Familienmitglieder mit nachgewiesenem Heterozygotenstatus für eine CD95-Mutation sind über ein möglicherweise erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten und malignen Lymphomen einschliesslich Hodgkin-Lymphomen aufzuklären.

LITERATUR


1. Benkerrou M, Le Deist F, de Villartay JP, et al: Correction of Fas (CD95) deficiency by haploidentical bone marrow transplantation. Eur J Immunol 27, 2043-2047 (1997).

2. Canale VC, Smith CH: Chronic lymphadenopathy simulating malignant lymphoma. J Pediatr 70, 891-899 (1997).

3. Chun HJ, Zheng L, Ahmad M, et al: Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency. Nature 419, 395-399 (1997).

4. Haas JP, Grunke M, Frank C, et al: Increased spontaneous in vitro apoptosis in double negative T cells of humans with a fas/apo-1 mutation.. Cell Death Differ 5, 751-757 (1997).

5. Martin DA, Zheng L, Siegel RM, et al: Defective CD95/APO-1/Fas signal complex formation in the human autoimmune lymphoproliferative syndrome, type Ia.. Proc Natl Acad Sci U S A 96, 4552-4557 (1999).

6. Nanan R, Strobel P, Haas JP, Marx A, Kreth HW: Autoimmune lymphoproliferative syndrome associated with severe humoral immunodeficiency and monoclonal gammopathy. Ann Hematol 81, 332-335 (2002)..

7. Puck JM, Straus SE, LeDeist F, Rieux-Laucat F, Fisher A: Inherited disorders with autoimmunity and defective lymphocyte regulation. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck J (Hrsg.) Primary immunodeficiency diseases, a molecular and genetic approach. Oxford University Press, 2000; S. 339-352.

8. Rieux-Laucat F, Le Deist F, Fischer A : Autoimmune lymphoproliferative syndromes: genetic defects of apoptosis pathways. Cell Death Differ 10, 124-133 (2003).

9. Straus SE, Jaffe ES, Puck JM, et al: The development of lymphomas in families with autoimmune lymphoproliferative syndrome with germline Fas mutations and defective lymphocyte apoptosis. Blood 98, 194-200 (2001).

10. van der Werff ten Bosch J, Schotte P, et al: Reversion of autoimmune lymphoproliferative syndrome with an antimalarial drug: preliminary results of a clinical cohort study and molecular observations. Br J Haematol 117, 176-188, (2002).

11. Wang J, Zheng L, Lobito A, et al: Inherited human Caspase 10 mutations underlie defective lymphocyte and dendritic cell apoptosis in autoimmune lymphoproliferative syndrome type II. Cell 98, 47-58 (1999).

12. Wu J, Wilson J, He J, Xiang L, Schur PH, Mountz JD: Fas ligand mutation in a patient with systemic lupus erythematosus and lymphoproliferative disease. J Clin Invest 98, 1107-1113 (1996).

Tabellen

Tab. 1: Subtypen des autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms (ALPS) nach [8]

ALPS Genotyp Phenotyp Defekt Maus-Modell
0 homozygote Fas Mutation Pränatal/schwer komplette Fas-Defizienz lpr/lpr, Fas KO
Ia heterozygote Fas Mutation Kindheit/ inaparent bis schwer partieller Funktionsverlust von Fas lprcg/lprcg
Ib heterozygote FasL Mutation Erwachsene/SLE Keiner gld/gld
II Caspase 10 Mutation Kindheit/ moderat partieller Verlust der Funktion von Fas, TNF-R1, TRAIL, DR3 unbekannt
III ? Kindheit/ moderat bis schwer unklar unbekannt
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Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Volker Schuster

Univ.-Kinderklinik Leipzig

Oststrasse 21-25

D-04317 Leipzig